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內(nèi)科內(nèi)分泌疾病與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)之間的關(guān)系
引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的常見內(nèi)科內(nèi)分泌疾病包括甲狀腺疾病、糖尿病和高泌乳素血癥等。下面是yjbys小編為大家?guī)淼年P(guān)于內(nèi)科內(nèi)分泌疾病與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。歡迎閱讀。
1 甲狀腺疾病
妊娠期間的甲狀腺功能狀態(tài)與妊娠結(jié)局直接相關(guān),妊娠期甲狀腺疾病一直以來都是內(nèi)分泌學(xué)界和圍生醫(yī)學(xué)界的關(guān)注熱點(diǎn)。美國甲狀腺學(xué)會(huì)(ATA)2011年頒布了《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和處理:ATA指南》,繼之,2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)推出《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》,以規(guī)范與妊娠相關(guān)的甲狀腺疾病的處理。
1. 1 妊娠期臨床甲狀腺功能減退(甲減)和亞臨床甲減國外多數(shù)研究示,妊娠期臨床甲減發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,對(duì)胎兒神經(jīng)及智力發(fā)育有不良影響。但是,對(duì)妊娠期臨床甲減進(jìn)行有效治療后,目前并沒有證據(jù)表明會(huì)增加妊娠不良結(jié)局和危害胎兒智力發(fā)育。國內(nèi)報(bào)告妊娠期臨床甲減患病率達(dá)1.0%,可見,對(duì)妊娠期臨床甲減的及時(shí)診治顯得十分重要。診斷妊娠期甲狀腺功能的異常,需要建立孕期特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值。2011年ATA指南提出了妊娠期特異的促甲狀腺激素(TSH)參考值為:T1期(妊娠早期)0.1～2.5mU/L,T2期(妊娠中期)0.2～3.0mU/L,T3期(妊娠晚期)0.3～3.0mU/L。我國多家醫(yī)院在建立妊娠T1期甲狀腺功能指標(biāo)參考值時(shí),發(fā)現(xiàn)參考值上限的差別很大,且高于ATA推薦的2.5mU/L上限。因此,中國指南推薦建立本單位或本地區(qū)的妊娠期(T1、T2、T3)特異的甲狀腺功能指標(biāo)參考值。
導(dǎo)致臨床甲減的最常見原因是自身免疫甲狀腺炎,其他原因還包括甲狀腺手術(shù)和131碘治療等。雖然目前尚未推薦妊娠前常規(guī)篩查甲狀腺功能,但對(duì)于存在上述危險(xiǎn)因素的計(jì)劃妊娠婦女均需要篩查甲狀腺功能。我國指南推薦妊娠期臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是:血清TSH>妊娠期參考值的上限(97.5th),血清游離甲狀腺素(FT4)<妊娠期參考值下限(2.5th);如果血清TSH>10mU/L,無論FT4是否降低,均要按照臨床甲減處理。一旦確定為臨床甲減,必須立即開始治療,妊娠期臨床甲減首選左甲狀腺素片(L-T4)替代治療,指南均不推薦使用三碘甲狀腺原氨酸(T3)和干甲狀腺片。L-T4的起始劑量可達(dá)50～100μg/天,根據(jù)患者的耐受程度逐漸加量,并盡快達(dá)標(biāo)。我國指南推薦妊娠期臨床甲減的血清TSH控制目標(biāo)是:T1期0.1～2.5mU/L,T2 期0.2～3.0mU/L,T3期0.3～3.0mU/L(這一目標(biāo)即為ATA推薦的妊娠期特異的血清TSH參考值)。如果已診斷臨床甲減的婦女計(jì)劃妊娠,指南推薦將血清TSH控制在0.1～2.5mU/L的水平。正在接受L-T4治療的臨床甲減婦女在懷孕后替代劑量需要增加大約25%～30%,并在整個(gè)妊娠過程中每4～6周監(jiān)測(cè)甲狀腺功能,根據(jù)TSH治療目標(biāo)及時(shí)調(diào)整劑量使甲狀腺功能達(dá)標(biāo)。
亞臨床甲減是常見妊娠期甲狀腺疾病之一,患病率為3%～5%。妊娠期亞臨床甲減是指孕婦血清TSH水平高于妊娠特異的參考值上限,而FT4水平在妊娠特異的參考值范圍內(nèi),可導(dǎo)致流產(chǎn)和早產(chǎn)的發(fā)病率增加,可降低后代的智商。滕衛(wèi)平團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果顯示,妊娠4～8周伴亞臨床甲減和抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和(或)甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽性的孕婦發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加。2014年7月,歐洲甲狀腺學(xué)會(huì)(ETA)專門發(fā)布了關(guān)于孕婦與兒童亞臨床甲減的指南。雖然目前對(duì)妊娠早期普遍篩查無癥狀甲減的問題還存在爭議,但該指南仍然提出,若條件允許,開始妊娠時(shí)就應(yīng)測(cè)定TSH。如發(fā)現(xiàn)TSH升高,應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)FT4和TPOAb,這有利于盡早發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減,也可區(qū)別其為單純的低T4血癥還是中樞性甲減。單純的低T4血癥表現(xiàn)為FT4降低,但TSH正常;而中樞性甲減則可表現(xiàn)為FT4和TSH的同時(shí)降低。多個(gè)指南均推薦妊娠期亞臨床甲減伴TPOAb陽性患者接受L-T4治療,可減少流產(chǎn)和早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。亞臨床甲減的治療目標(biāo)和監(jiān)測(cè)頻度與臨床甲減相同,但L-T4的治療劑量可能小于臨床甲減,劑量的選擇可以根據(jù)TSH升高程度進(jìn)行。由于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不足,對(duì)于TPOAB陰性的亞臨床甲減妊娠婦女,目前的指南既不反對(duì)也不推薦給予L-T4治療。
多項(xiàng)研究提示甲狀腺自身抗體陽性增加流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),但是由于缺乏干預(yù)治療的隨機(jī)對(duì)照研究,對(duì)于甲狀腺功能正常的甲狀腺自身抗體陽性孕婦,目前同樣是不推薦也不反對(duì)給予L-T4治療,但要必須定期監(jiān)測(cè)血清TSH。若發(fā)現(xiàn)TSH超過妊娠特異的參考值范圍,應(yīng)該及時(shí)給予L-T4干預(yù)治療。
雖然不建議在妊娠前對(duì)健康女性進(jìn)行甲狀腺功能的普遍篩查,但對(duì)那些有甲狀腺危險(xiǎn)因素及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的患者需考慮進(jìn)行篩查,主要包含TSH、FT4和TPOAb的測(cè)定,以期盡早給予干預(yù),改善妊娠結(jié)局。
1. 2 妊娠期甲狀腺毒癥甲狀腺毒癥控制不良與流產(chǎn)、妊娠高血壓、早產(chǎn)等妊娠不良結(jié)局直接相關(guān)。妊娠期甲狀腺毒癥患病率為1%,其中彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)占85%,包括妊娠前和新發(fā)Graves病;妊娠甲狀腺功能亢進(jìn)綜合征(甲亢綜合征,也稱為一過性甲亢)占10%。T1期血清TSH<0.1mU/L,提示存在甲狀腺毒癥可能,應(yīng)進(jìn)一步測(cè)定FT4、TT3和TSH 受體抗體(TRAb)、TPOAb,但是禁忌131碘攝取率和放射性核素掃描檢查(更不能作131碘治療)。
1.2.1妊娠甲亢綜合征妊娠甲亢綜合征發(fā)生于妊娠前半期,呈一過性,與胎盤分泌過多的HCG有關(guān),常于妊娠8～10周發(fā)病,血清FT4和TT4升高,TSH降低,但甲狀腺自身抗體TRAb、TPOAb為陰性(藉此有助于與Graves病鑒別)。妊娠甲亢綜合征的治療以支持療法為主,不主張給予抗甲狀腺藥物治療。一般在妊娠14～18周,血清甲狀腺激素可以恢復(fù)至正常。
1.2.2 Graves 病已患甲亢的婦女最好在甲狀腺功能控制至正常后再懷孕,以減少妊娠不良結(jié)局。血清TSH<0.1mU/L,FT4>妊娠特異參考值上限,排除妊娠甲亢綜合征后,甲亢診斷可以成立。對(duì)于Graves 病甲亢患者選擇抗甲狀腺藥物(ATD)治療,指南有下列推薦要點(diǎn): ①甲巰咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)對(duì)母親和胎兒均存在風(fēng)險(xiǎn);②MMI有致胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn),所以建議計(jì)劃懷孕前停用MMI,改換PTU。妊娠T1期優(yōu)先選用PTU,MMI為二線選擇;③T1期過后,再改換為MMI以避免PTU的肝毒性。妊娠期間監(jiān)測(cè)甲亢的控制指標(biāo)首選血清FT4,控制的目標(biāo)是使FT4接近或者輕度高于參考值的上限。應(yīng)用ATD治療的婦女,應(yīng)當(dāng)每2～6周監(jiān)測(cè)1次FT4和TSH。
2 糖尿病
無論是糖尿病合并妊娠(在糖尿病診斷之后妊娠者),還是妊娠期糖尿病(在妊娠期間首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的糖耐量減低或糖尿病)患者,如果妊娠期間血糖控制不佳可造成復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、圍生期母嬰臨床結(jié)局不良和死亡率增加。
糖尿病相關(guān)的血管病變和高凝狀態(tài),導(dǎo)致子宮內(nèi)膜血運(yùn)不良,使胚胎發(fā)育受阻,甚至發(fā)生致死性胚胎畸形,使糖尿病患者流產(chǎn)率較正常人明顯增加。一般而言,糖尿病患者合并妊娠時(shí)血糖水平波動(dòng)較大,血糖較難控制,而2型糖尿病患者往往還伴有胰島素抵抗,而胰島素抵抗本身即是流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
為減少不良妊娠結(jié)局,對(duì)孕前已經(jīng)確診的糖尿病應(yīng)告知患者需計(jì)劃性妊娠,讓患者充分理解高血糖可能對(duì)母嬰帶來的危害以及孕期強(qiáng)化血糖控制的重要性,以取得患者的積極配合。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)2013年中國2型糖尿病防治指南推薦,應(yīng)在受孕前進(jìn)行如下準(zhǔn)備:①全面體檢,包括血壓、心電圖、眼底、腎功能、糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)檢查。②停用口服降糖藥物,改用胰島素控制血糖。③嚴(yán)格控制血糖,加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)。餐前血糖控制在3.9～6.5mmol/L,餐后血糖在8.5mmol/L以下,HbA1c控制在7.0%(用胰島素治療者),在避免低血糖的情況下盡量控制在6.5%以下。④嚴(yán)格將血壓控制在130/80mmHg以下,停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB),改為甲基多巴或鈣拮抗劑。⑤停用他汀類及貝特類調(diào)脂藥物。⑥加強(qiáng)糖尿病教育。⑦戒煙。2014年美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA) 在I型糖尿病終身管理的立場聲明中推薦I型糖尿病從青春期開始,妊娠咨詢應(yīng)該納入常規(guī)的糖尿病門診;孕前對(duì)患者所使用的藥物進(jìn)行評(píng)估;除了評(píng)估糖尿病慢性并發(fā)癥外,推薦所有的I型糖尿病患者在妊娠早期進(jìn)行甲狀腺疾病的篩查(大約有1/4的1型糖尿病患者在診斷之初伴有甲狀腺自身抗體陽性)。甲狀腺自身抗體的出現(xiàn)預(yù)示著可能會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能的異常,通常是甲減和亞臨床甲減(這會(huì)進(jìn)一步增加復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn))。懷孕前,HbA1c盡可能接近正常水平(<7%)。計(jì)劃妊娠時(shí)就開始補(bǔ)充葉酸,以減少出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病合并妊娠的患者在進(jìn)行孕前準(zhǔn)備后,由糖尿病醫(yī)師和婦產(chǎn)科醫(yī)師評(píng)估是否適合妊娠。
對(duì)于所有的孕前未確診糖尿病的妊娠婦女應(yīng)在妊娠24～28周進(jìn)行75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)以篩查妊娠期糖尿病。妊娠期糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血糖≥5.1mmol/L,服糖后1小時(shí)≥10.0mmol/L,服糖后2小時(shí)≥8.5mmol/L,一個(gè)以上時(shí)間點(diǎn)高于上述標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。
糖尿病合并妊娠的患者由于血糖水平波動(dòng)大,多數(shù)患者需要使用胰島素控制血糖。而妊娠期糖尿病患者的血糖波動(dòng)相對(duì)較小,多數(shù)可通過嚴(yán)格的飲食計(jì)劃和適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)使血糖得到滿意控制,但部分患者仍需要使用胰島素控制血糖。妊娠期間的飲食,一方面,根據(jù)一般孕期指南,營養(yǎng)物質(zhì)的攝入要最優(yōu)化;另一方面,又要盡可能選擇低生糖指數(shù)的碳水化合物,既保證孕婦和胎兒能量需要,又能盡量維持血糖在正常范圍。推薦實(shí)行少量多餐制,每日可分5～6餐。鼓勵(lì)孕婦進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè),血糖控制目標(biāo):空腹、餐前或睡前血糖3.3～5.3mmol/L,餐后1小時(shí)≤7.8mmol/L;或餐后2小時(shí)血糖≤6.7mmol/L;HbA1c盡可能控制在6.0%以下。上述血糖控制目標(biāo)是非常嚴(yán)格的,這無疑將有助于減少不良妊娠結(jié)局。同時(shí),指南強(qiáng)調(diào)要注意避免使用口服降糖藥,如果通過飲食治療不能控制血糖時(shí),使用胰島素治療。加強(qiáng)胎兒發(fā)育情況的監(jiān)護(hù),常規(guī)超聲檢查了解胎兒發(fā)育情況。
盡管目前已有證據(jù)證實(shí)服用二甲雙胍可以改善妊娠期糖尿病患者的妊娠結(jié)局,甚至有前瞻性臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)既往有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史的糖耐量異�；颊叻枚纂p胍可降低流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),但是,中國Ⅱ型糖尿病診治指南尚未作出明確薦,二甲雙胍說明書的適應(yīng)證也未進(jìn)行明確界定。
3 高泌乳素血癥
高泌乳素血癥可直接抑制黃體顆粒細(xì)胞增生及功能,使黃體期縮短,孕酮分泌不足,影響胚胎發(fā)育,造成流產(chǎn)。使用多巴胺激動(dòng)劑(如溴隱亭)可以改善妊娠結(jié)局,降低其流產(chǎn)率。但是,由于溴隱亭可以通過胎盤,考慮到外源性藥物對(duì)胎兒發(fā)育可能造成的意外影響,美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議垂體微腺瘤患者若發(fā)現(xiàn)妊娠后應(yīng)盡快停用多巴胺激動(dòng)劑。而對(duì)于有生育要求的大腺瘤婦女,需在多巴胺激動(dòng)劑治療腺瘤縮小,泌乳素恢復(fù)正常后方可允許妊娠。如使用多巴胺激動(dòng)劑治療而垂體瘤未見縮小、或不能耐受溴隱亭和卡麥角林的泌乳素大腺瘤患者,可以考慮在準(zhǔn)備妊娠前行手術(shù)治療。有些正在使用多巴胺激動(dòng)劑治療的大腺瘤患者,之前未做手術(shù)或放射治療,如果發(fā)現(xiàn)妊娠,可以在妊娠期間仍然謹(jǐn)慎地使用多巴胺激動(dòng)劑。妊娠過程本身可使泌乳素升高,對(duì)于妊娠的泌乳素瘤患者,不建議在妊娠期間測(cè)定泌乳素。對(duì)于垂體微腺瘤或大腺瘤患者,除非出現(xiàn)如視野缺損等垂體瘤長大的癥狀,目前不建議在妊娠期間作常規(guī)垂體磁共振成像檢查。泌乳素瘤出現(xiàn)增大癥狀的妊娠患者,則推薦使用溴隱亭治療。
從上述討論可以看出,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因復(fù)雜,甲狀腺疾病、糖尿病和高泌乳素血癥雖是其中的常見原因,仍需要認(rèn)真分析,謹(jǐn)慎對(duì)待,及時(shí)處理,以減少流產(chǎn)的發(fā)生率。
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