黏附分子在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制中的作用
關(guān)鍵字： 紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種由于機(jī)體免疫調(diào)節(jié)紊亂所致的慢性炎癥性疾病。它的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍未完全闡明。SLE患者體內(nèi)有多種自身抗體產(chǎn)生，被認(rèn)為是B細(xì)胞高度活化的表現(xiàn)。這些自身抗體和抗原形成免疫復(fù)合物沉積在關(guān)節(jié)、小血管或腎小球，活化補(bǔ)體，引起炎癥和壞死。目前研究較多的是活化的T細(xì)胞輔助B細(xì)胞產(chǎn)生多種抗體。其中黏附分子則參與了T、B細(xì)胞活化以及T、B細(xì)胞之間的相互作用。黏附分子是一類能介導(dǎo)免疫細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用的糖蛋白分子，它們主要分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞和各種白細(xì)胞表面。在炎癥細(xì)胞的滲出、定位中發(fā)揮了重要作用。近來細(xì)胞黏附分子在SLE中作用的研究日益受重視，包括從黏附分子探討SLE的發(fā)病機(jī)制，黏附分子與病情活動性的判斷，抗黏附分子抗體用于SLE的治療。根據(jù)黏附分子的分子結(jié)構(gòu)和免疫效應(yīng)的不同，可將它們分為3類即免疫球蛋白、選擇素和整合素超家族。本文將逐一介紹它們與SLE的關(guān)系。
1 免疫球蛋白超家族
這類黏附分子均具有與免疫球蛋白相似的分子結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)分布較廣泛。在炎癥過程中，對白細(xì)胞活化粘附和滲出游走起了重要作用。現(xiàn)主要討論細(xì)胞黏附分子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)及ICAM-3和SLE的關(guān)系。
1.1 ICAM-1：ICAM-1即CD54，某些細(xì)胞因子(IL-1、TNF-α和IFN)可促進(jìn)ICAM-1分子表達(dá)。ICAM-1作為淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1)的配體主要介導(dǎo)白細(xì)胞與其他細(xì)胞結(jié)合。在炎癥過程中血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1迅速上升，促使淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞向炎癥組織的移行。
SLE患者非皮損處的皮膚活檢顯示內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1表達(dá)顯著升高，且活動期比靜止期更高［1］。有發(fā)現(xiàn)活動期SLE患者的外周血淋巴細(xì)胞中CD20＋細(xì)胞上ICAM-1增高，并和CD8＋細(xì)胞表達(dá)的CD18成正相關(guān)，提示黏附分子可能參與了SLE發(fā)�。�2］。另有報(bào)告SLE中B細(xì)胞ICAM-1表達(dá)顯著升高，且ICAM-1＋B細(xì)胞和LFA-1＋T細(xì)胞之間有明顯相關(guān)性，這些提示LFA-1、ICAM-1和活化的T、B細(xì)胞之間相互作用有關(guān)［3］。Funauchi等［4］用流式細(xì)胞儀測量了SLE患者外周血單個核細(xì)胞(PBMC)上ICAM-1的表達(dá)。結(jié)果表明活動期ICAM-1表達(dá)增加，尤其是在CD5－或CD19＋的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞上增加更顯著。而且發(fā)現(xiàn)低密度和中等密度的B細(xì)胞(活化的B細(xì)胞)上ICAM-1的表達(dá)高于高密度的B細(xì)胞(靜止的B細(xì)胞)。
可溶性ICAM-1(sICAM-1)是與ICAM-l同型的蛋白分子，存在于血循環(huán)中。正常人血清sICAM-1水平平均100～200 μg/L，其主要生物學(xué)作用是與細(xì)胞膜ICAM-1競爭性結(jié)合白細(xì)胞表面相應(yīng)配體，在炎癥細(xì)胞浸潤和免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。
SLE血清sICAM-1的水平報(bào)道結(jié)果不一。一種是sICAM-1在SLE患者中平均水平高于正常�；顒悠诿黠@高于穩(wěn)定期，說明sICAM-1可以作為SLE活動的參考指標(biāo)，且sICAM-1與ANA滴度，抗ds-DNA抗體及紅細(xì)胞沉降率(ESR)等具有較好的正相關(guān)，而與補(bǔ)體及免疫球蛋白無明顯的相關(guān)［5］；一些SLE患者sICAM-1水平和ESR及sIL-2水平相關(guān)，和皮膚的侵犯也相關(guān)［6］。另一種結(jié)果則無論在活動期或非活動期sICAM-1都無顯著升高，不能反映SLE疾病的活動性［7］。造成以上不同結(jié)果原因還不清楚。
1.2 VCAM-1：VCAM-1是VLA-4的配體，在內(nèi)皮細(xì)胞表面可表達(dá)，對T細(xì)胞粘附到內(nèi)皮細(xì)胞起了重要的作用。
Belmont等［1］用免疫組織化學(xué)的方法研究發(fā)現(xiàn)SLE非損傷皮膚內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1表達(dá)有顯著增高，且活動期高于靜止期，同時E-selectin和ICAM-1也增高且和血清補(bǔ)體C3的裂解產(chǎn)物C3a des Arg的升高相一致，說明在一些SLE中，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子和補(bǔ)體的過度激活及白細(xì)胞聚集引起的血管病變有關(guān)。
正常人血清中可溶性VCAM-1(sVCAM-1)的水平為430～500 ng/ml。目前研究表明SLE患者血清sVCAM-1比正常升高［8］，其水平和SLE的活動性相關(guān)［7］。狼瘡腎炎活動的患者明顯高于非活動患者，所以血清sVCAM-1是狼瘡腎炎活動的又一個指標(biāo)［8］。Spronk等［9］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果為SLE血清sVCAM-1的增高和補(bǔ)體C3呈負(fù)相關(guān)，和抗ds-DAN抗體呈正相關(guān)，支持SLE發(fā)病機(jī)制中免疫復(fù)合物形成的假說，他們認(rèn)為血清中sVCAM-1的濃度反映了細(xì)胞VCAM-1的表達(dá)水平，可推知VCAM-1的上調(diào)在SLE發(fā)病中起了一定作用。除了血清之外，SLE患者腦脊液中sVCAM-1的濃度也顯著升高，提示VCAM-1在SLE的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷中也可能起了一定的作用［10］。
1.3 ICAM-3：ICAM-3即CD50，被認(rèn)為是LFA-1的第3種配體，它的表達(dá)只限于白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，也是T細(xì)胞活化過程中的重要分子。Pino-Otin等［11］在研究中發(fā)現(xiàn)SLE血清中可溶性ICAM-3(sICAM-3)有升高，在活動期患者尤為顯著。他們還發(fā)現(xiàn)SLE體外外周血淋巴細(xì)胞受刺激后表達(dá)sICAM-3，表明ICAM-3可作為淋巴細(xì)胞激活的標(biāo)志。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)sICAM-3分子小于膜表面ICAM-3，前者可能是從細(xì)胞膜上裂解而產(chǎn)生的。
2 選擇素超家族
選擇素可介導(dǎo)炎癥起始過程中白細(xì)胞在內(nèi)皮上的滾動。選擇素是一種具有特殊結(jié)構(gòu)的穿膜蛋白，現(xiàn)已知選擇素有3種，即表達(dá)于白細(xì)胞上的L-選擇素(L-selectin)，表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞上的E-選擇素(E-selectin)和P-選擇素(P-selectin)。
Sfikakis等［12］用ELISA法對RA、SSc、SLE在不同階段的患者血清的P-selectin、L-selectin和T細(xì)胞活化率進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)只有L-selectin升高，且只在SLE中顯著升高，他們還發(fā)現(xiàn)L-selectin和sIL-2R之間有顯著正相關(guān)性。L-selectin在SLE的發(fā)病中可能起了一定作用。
有報(bào)道SLE正常皮膚的內(nèi)皮細(xì)胞E-selectin的表達(dá)顯著，且活動期高于靜止期［1］。對于可溶性E-selectin(sE-selectin)的研究，近幾年的報(bào)告多數(shù)結(jié)果為：無論是在活動期還是靜止期，SLE血清sE-selectin的濃度與正常間差異沒有顯著性，不能反應(yīng)SLE疾病的活動性［7，9］。但Carson等［13］研究表明SLE血清sE-selectin水平顯著提高，其他病變?nèi)缬财げ�、結(jié)節(jié)性多動脈炎、巨細(xì)胞動脈炎中也升高，但SLE血清平均水平最高，盡管SLE活動和非活動期血清水平無顯著差異，但高水平的選擇素常提示SLE新近發(fā)病或病情活動。由于E-selectin的表達(dá)局限于內(nèi)皮細(xì)胞，血清sE-selectin的來源是內(nèi)皮細(xì)胞表面E-selectin分子的脫落，因此血清sE-selectin的濃度可作為內(nèi)皮細(xì)胞活化的標(biāo)志。有報(bào)道在狼瘡腎炎(LN)患者血漿P選擇素水平顯著提高，經(jīng)激素和抗凝藥物治療后，P選擇素明顯下降；P選擇素在腎組織中廣泛表達(dá)且在Ⅳ型和Ⅴ型狼瘡腎炎腎小球表達(dá)P選擇素水平顯著高于Ⅱ型和Ⅲ型。他們認(rèn)為P選擇素來源于血小板，而P選擇素介導(dǎo)了腎內(nèi)血小板進(jìn)一步聚集活化及小管間質(zhì)病變的發(fā)生，故血漿和腎組織中P選擇素水平可能成為判斷LN嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)［14］。
3 整合素超家族
整合素家族包括由α鏈和β鏈所組成的異二聚體糖蛋白。選擇素參與白細(xì)胞粘附于內(nèi)皮的起始階段，而整合素和免疫球蛋白超家族則對穩(wěn)定這種粘附起了重要作用。下面主要討論LFA-1、CD29和αEβ7與SLE的關(guān)系。
LFA-1(CD11a/CDl8)是β2整合素的代表之一。周同等［2］分析了35例SLE患者外周血淋巴細(xì)胞(PBLC)的黏附分子表型，結(jié)合淋巴細(xì)胞變化對SLE作探討。發(fā)現(xiàn)在SLE活動期CD11a、CD18的表達(dá)隨CD4＋細(xì)胞的減少而減少，隨CD8＋細(xì)胞的增高而增高，CD20＋細(xì)胞的CD54＋亦增高，且CD8＋細(xì)胞的CD18表達(dá)與CD20＋細(xì)胞的CD54呈正相關(guān)，提示LFA-1和ICAM-1這一對黏附分子與SLE的發(fā)病有密切關(guān)系，CD8＋細(xì)胞的CD18表達(dá)和CD4＋、CD45RA＋細(xì)胞的變化呈負(fù)相關(guān)，似提示黏附分子表達(dá)與CD4＋、CD45RA＋等調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在SLE中有密切聯(lián)系。Kaneko等［3］檢測了54例活動期SLE患者T細(xì)胞上CD11a、CD18、HLA-DP及B細(xì)胞上ICAM-1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)它們的表達(dá)均顯著升高。而且LFA-1＋T細(xì)胞和HLA-DP＋T細(xì)胞之間以及LFA-1＋T細(xì)胞和ICAM-1＋B細(xì)胞之間有明顯相關(guān)性。提示LFA-1＋T細(xì)胞和ICAM-1＋B細(xì)胞之間有明顯相關(guān)性，且它們可能參與了SLE的發(fā)病。
CD29為整合素β1鏈，Pallis等［15］發(fā)現(xiàn)SLE的CD29(β1整合素)在CD8＋細(xì)胞上的表達(dá)顯著提高，且CD29在CD8＋細(xì)胞上的表達(dá)和血漿IgG有明顯的相關(guān)性，說明在SLE發(fā)病中CD8＋細(xì)胞CD29的表達(dá)與B細(xì)胞的活化有關(guān)。
αEβ7的配體為E-cadhetin，為了探明這種新的黏附分子在SLE發(fā)病中的意義。Pang等［16］研究了25名正常人、31例SLE、7例原發(fā)性干燥綜合征患者外周血淋巴細(xì)胞αEβ7的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)PHA刺激后SLE外周血淋巴細(xì)胞αEβ7的表達(dá)增高，尤其在CD8＋T細(xì)胞上表達(dá)明顯高于正常。且αEβ7的表達(dá)增加和口腔潰瘍及漿膜炎的出現(xiàn)有關(guān)，表面αEβ7分子增多的T細(xì)胞和表達(dá)E-cadhetin的HSG上皮細(xì)胞(下頜下腺管腺癌細(xì)胞系)結(jié)合，這種結(jié)合可以被抗αEβ7的抗體所阻斷。提示這種新的整合素αEβ7的作用增強(qiáng)使得活化的外周血淋巴細(xì)胞在特定的組織中滯留，從而引起上皮炎癥。
4 抗黏附分子抗體用于治療SLE的探討
由于黏附分子和SLE的許多發(fā)病環(huán)節(jié)有關(guān)，所以抑制黏附分子的作用可能會起到改善病情的作用。有報(bào)道用激素治療后SLE患者皮損表皮細(xì)胞ICAM-1的表達(dá)減弱，說明激素的治療效果和減少表面黏附分子表達(dá)有關(guān)［17］。另據(jù)報(bào)道ICAM-1缺乏的狼瘡鼠能延長生存時間和抑制肺部炎癥，這種炎癥抑制作用是由于阻止了白細(xì)胞向肺組織的移動，提示阻止ICAM-1的作用可能對抑制SLE患者免疫性炎癥有意義［18］。
近年來有學(xué)者探索用抗黏附分子抗體治療SLE取得了一些進(jìn)展。Kootstra等［19］發(fā)現(xiàn)抗CD11a和抗CD54抗體對實(shí)驗(yàn)小鼠的狼瘡腎炎有顯著療效。有人報(bào)告對MRL/lpr小鼠用抗ICAM-1抗體治療發(fā)現(xiàn)對狼瘡中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的損傷有效，且抗ICAM-1抗體治療組沒有皮膚血管炎而對照組有［20］。提示某些黏附分子的抗體有希望治療人SLE。
綜上所述，多種黏附分子和SLE的發(fā)病密切相關(guān)，它們與SLE中B細(xì)胞活化、免疫復(fù)合物的產(chǎn)生、補(bǔ)體的活化以及一些細(xì)胞因子的異常都有一定的相關(guān)性，一些可溶性黏附分子在血清中的濃度可反映SLE病情的變化，但每一種黏附分子在SLE發(fā)病中的具體作用及它們與其他致病因素的內(nèi)在聯(lián)系怎樣，仍需進(jìn)一步研究�？桂じ椒肿涌贵w對狼瘡鼠有較好的療效，則為SLE的治療提供了一種新的療法。
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