抗真菌藥物的種類與作用機制綜述
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由于長期濫用抗生素藥物，致使微生物耐藥性越來越強，耐藥性成為擺在人類面前的一大障礙。目前微生物耐藥的發展呈現出向多重耐藥趨勢，真菌中有多重耐藥的白色念珠菌、隱球菌、皮真菌、球孢子菌等。已有多種抗真菌藥物，如多烯類、唑類、5-氟胞嘧啶和棘白菌素類等，可以有效防治真菌感染;但隨著抗真菌藥物的廣泛應用，分離到的耐藥真菌增多，尤其以對唑類藥物耐藥最為突出。本研究綜述了多種抗真菌藥物的種類及功能性質，抗真菌藥物對真菌作用機制研究進展。
1抗真菌藥物的種類
按照真菌藥物結構和作用機制，可分為多烯類、唑類、棘白菌素類、丙烯胺類、核苷類等抗真菌藥，各類抗真菌藥物其應用現狀如表1.
1.1多烯類抗真菌藥
多烯類抗菌藥種類繁多，主要包括四烯類和七烯類藥物，其中七烯類代表兩性霉素B,四烯類代表制霉菌素。多烯類抗真菌藥作用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的深部真菌，但對葡萄念珠菌、皮膚癬菌所致的淺部真菌病無效。
1.2吡咯類藥物
吡咯類藥物主要包括酮康唑、益康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑等，此類藥物臨床應用廣、療效好、安全性高，吡咯類抗真菌藥物是治療淺部真菌感染的首選藥物。
1.3環狀脂肽類藥物
環狀脂肽類藥物包括棘白菌素類和阜孢殺菌素類，通過設計合成并篩選半合成脂肽藥物，大大增強藥物的水溶解性，降低了藥物的生物毒性，其中卡帕芬凈與米卡芬凈是2種典型的棘白菌素類抗真菌藥物，此類藥物對動物體的毒性較低[1].環狀脂肽類藥物主要作用于曲霉、念珠菌屬、煙曲霉菌、平滑念珠菌和皮炎芽生菌等。
1.4核苷類抗真菌藥
核苷類抗真菌藥物是對天然堿基、核苷、核苷酸等進行化學修飾、改造，開發出抗真菌藥物。核苷類藥物具有抗腫瘤、抗真菌的作用效果，具有強的選擇毒性。代表性藥物有灰黃霉素和5-氟胞嘧啶。灰黃霉素結構與鳥嘌呤相似，為淺部抗真菌藥，對皮膚癬菌如小孢子癬菌、表皮癬菌和毛癬菌等有強的抑制作用，對念珠菌、隱球菌、曲霉不敏感。
1.5烯丙胺類藥物
烯丙胺是從雜環螺旋萘衍生出來的一類高效、低毒的抗真菌藥物，代表藥物為特比萘芬、萘替芬等。萘替芬、特比萘芬抗菌譜廣，對皮膚癬菌、念珠菌有殺菌作用。特比萘芬對某些唑類抗菌藥物產生耐藥性的菌株也有作用效果。
1.6抗真菌中草藥
中草藥具有來源廣泛、抗菌譜廣、毒副作用小、不易產生耐藥性的特點。大蒜、地錦草、黃芩、魚腥草等對具有較好的抗真菌作用。如中藥成分大黃酚、大蒜素、苦參堿、黃芩苷等具有抗真菌作用。杜麗華等[2]研究表明大蒜素對生物膜的黏附和胞外多糖的產生具有明顯的抑制作用。汪長中等[3]研究表明苦參堿對白念珠菌的黏附及菌絲生長有抑制作用。張文平等[4]研究表明黃芩苷可抑制真菌DNA的合成而達到抗菌作用。董波等[5]研究表明花青素作用于白色念珠菌生物膜，對真菌起到了明顯的抑制作用。
1.7肽類抗真菌藥物
抗菌肽主要通過干擾真菌細胞的表面結構，起到溶解細胞壁，達到抗菌作用。
Yeaman等[6]研究發現Histatin5抗菌肽具較強的抗真菌活性，主要在細胞膜表面聚集而改變脂質雙分子層結構，破壞細胞膜功能達到殺菌;同時Histatin5對兩性霉素B和唑類耐藥的念珠菌也有抑殺作用。
Hertog等[7]研究表明人工合成抗菌肽LL-37可作用于細胞膜和細胞核，使胞內核苷酸和大分子物質釋放。
Di Marino等[8]研究抗菌肽AMT2,cAMT2可以結合到真菌細胞膜的脂質雙分子層表面，破壞或通透細胞膜。
2對真菌的作用機制
2.1作用于細胞壁
2.1.1作用細胞壁的葡聚糖合成棘白菌素類藥物通過非競爭性抑制真菌β-(1,3)葡聚糖合成酶，使細胞壁的結構發生異常，細胞滲透性增加，胞內物滲漏導致死亡。
Jabra等[9]研究發現葡聚糖合成酶是由FKS1和FKS2基因共同編碼而成，棘白菌素類通過對這兩種基因的作用而抑制葡聚糖合成酶合成。
Singh等[10]對棘白菌素進行化學修飾，以羥基谷氨酰胺替換蘇氨酸，以芳香族雜環的酰基側鏈替換環六肽分子獲得新型的棘白菌素類似藥物，具有低毒，高抗真菌的活性。
2.1.2作用細胞壁的幾丁質合成尼克霉素Z、多抗霉素D、日光霉素X等抗真菌藥物通過競爭性抑制幾丁質合成酶活力，從而使幾丁質生物合成受阻，細胞壁合成缺陷，細胞通透性增加，而起到抗真菌作用。
Chaudhary等[11]研究日光霉素X、多抗霉素D等藥物作為幾丁質合成酶抑制劑，日光霉素X通過二肽滲透酶進入靶細胞，抑制真菌幾丁質的合成;多氧霉素D是真菌細胞壁幾丁質合成酶的競爭性抑制劑。
Verwer等[12]研究表明尼克霉素和卡泊芬凈聯合作用，能夠協同抑制真菌細胞壁幾丁質和β-葡聚糖合成。
2.1.3作用細胞壁的甘露聚糖甘露聚糖是真菌壁重要成分，可以和蛋白質形成甘露聚糖-蛋白復合物，作為抗菌藥物的作用靶位。
Georgo等[13]研究表明抗真菌藥物普那米星在Ca2+存在時，與甘露聚糖蛋白的糖部分形成復合物，影響細胞壁形成，引起細胞內K+泄露，導致真菌細胞壁溶解。
Walsh等[14]研究表明普那米星類藥物通過Ca2+選擇性與細胞壁上的甘露聚糖復合物橋連，使細胞壁甘露聚糖的空間結構發生改變，破裂細胞壁，導致細胞死亡。
Nakagawa等[15]通過對普那米星類藥物進行改造，發現單一甘露聚糖蛋白的缺失會導致細胞的死亡。
2.2作用細胞膜
2.2.1作用細胞膜麥角固醇合成途徑的關鍵酶GamarraS等[16]研究唑類藥物能抑制α-1,4-去甲基化酶，阻止麥角固醇的生物合成，致使真菌細胞膜破損，膜通透性增加，產生抗真菌作用。烯丙胺類藥物與唑類藥物類抗真菌藥物的結構不同。Ghannoum等[17]研究表明特比萘芬的作用機制也是抑制細胞膜麥角甾醇的生物合成。Nowosielski等[18]研究表明特比萘芬作用于鯊烯環氧化酶阻斷鯊烯環氧化，導致羊毛甾醇來源的缺乏，產生鯊烯堆積，抑制麥角甾醇的生物合成。
2.2.2改變細胞膜的通透性通過外源加入甾醇類物質能夠明顯降低對藥物的敏感性，表明多烯類藥物是通過與真菌細胞膜上的甾醇類物質結合作用來抗菌的。Chattopadhyay等[19]研究表明兩性霉素B首先與細胞膜甾醇類物質結合，使細胞膜空間結構改變，在膜脂質雙層中形成由兩性霉素B與膽固醇結合的環狀復合物，構成親水性通道，導致細胞內溶物外泄，起到抗真菌作用。
2.2.3抑制真菌鞘類磷脂的生物合成鞘類磷脂是真菌細胞膜的重要成分。真菌鞘類磷脂的生物合成過程關鍵酶是肌醇磷酰鞘氨醇合成酶(IPC合成酶)。
Tan等[20]研究表明納摩爾濃度aureobasidin對IPC合成酶起抑制作用，阻止真菌鞘類磷脂生物合成。
Aeed等[21]研究表明aureobasidin修飾改造后對念珠菌屬具有強抑制作用。
Mandala等[22]發現兩個結構相類似的IPC合成酶抑制劑khafrefungin和rustmicin.
rustmicin是IPC合成酶的可逆性抑制劑，特異性作用IPC合成酶;khafrefugin對白色念珠菌和新型隱球菌IPC合成酶的強的抑制作用。
2.3抑制真菌蛋白質的生物合成Kinsman等[23]從Graphimumputredinis菌液中分離出GR135402,能抑制真菌的`蛋白合成，具有抗真菌活性。Okada等[24]從Penicillium mini-oluteum發酵液中分離出BE-31405,對白色念珠菌、新型隱球菌均具有抑制活性，主要抑制真的蛋白合成。
Chakraborty等[25]研究糞殼菌素(sordarin)是蛋白質翻譯過程中延長因子EF抑制劑，阻止真菌蛋白質的進行。
Zhao等[26]研究N-肉豆蔻酰基轉移酶抑制劑，可抑制白色念珠菌等真菌蛋白質的生物合成。
2.4作用于真菌的電子呼吸鏈Ma等[27]研究抗霉素A和來源于鏈霉菌的UK2A,對真菌呼吸鏈的電子傳遞具有抑制作用，引起真菌的死亡。Fudou等[28]發現來源于粘細菌的Haliangicin,能夠專一性的抑制呼吸鏈中蛋白復合物III的電子傳遞。另外，從粘細菌的代謝產物中發現了多種具有抑制電子傳遞的抗真菌化合物。
2.5作用于真菌的核酸的合成多種類型的抗真菌藥物可以透過細胞膜，進入胞內作用于DNA.張文平等[3]研究表明黃芩苷可能通過抑制白念珠菌DNA的合成而達到抗菌作用。Gopinathan等[29]研究發現5-氟胞嘧啶(5-FC)進入真菌細胞，通過脫氨酶轉化為5-氟鳥嘧啶(5-FU)，再經磷酸化抑制轉錄過程。5-FU也能被轉化為5-氟脫氧鳥嘧啶，能夠抑制DNA合成。5-FU的抗真菌作用機包括干擾嘧啶堿基的代謝、RNA和DNA的生物合成等。
結語
抗真菌藥物種類繁多，其作用機制各不相同，隨著唑類藥物廣泛應用，真菌耐藥現象不斷出現，已出現藥物間交叉耐藥，對臨床治療帶來嚴重威脅。本研究對近年來真菌藥物的種類、結構、作用機制等方面進行了闡述。近年來，又相繼發現許多新型抗真菌藥物，并提出了抗真菌藥物作用的新靶點，成功開發出一些活性強大，療效確切的抗真菌藥。
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