表觀遺傳學修飾與腫瘤耐藥關系的研究進展

表觀遺傳學修飾與腫瘤耐藥關系的研究進展

　　本文就DNA甲基化和組蛋白乙酰化與惡性腫瘤耐藥的關系及其在逆轉耐藥中的作用方面的研究進展述之如下。

　　1 DNA甲基化和組蛋白乙酰化

　　1.1 DNA 甲基化 DNA甲基化是指在DNA復制以后，在DNA甲基化酶的作用下，將S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基轉移到DNA分子中胞嘧啶殘基的第5位碳原子上，隨著甲基向DNA分子的引入，改變了DNA分子的構象，直接或通過序列特異性甲基化蛋白、甲基化結合蛋白間接影響轉錄因子與基因調控區的結合。目前發現的DNA甲基化酶有兩種：一種是維持甲基轉移酶;另一種是重新甲基轉移酶。

　　1.2 組蛋白乙酰化 染色質的基本單位為核小體，核小體是由組蛋白八聚體和DNA纏繞而成。組蛋白乙酰化是表觀遺傳學修飾的另一主要方式，它屬于一種可逆的動態過程。

　　1.3 DNA甲基化與組蛋白乙酰化的關系 由于組蛋白去乙酰化和DNA甲基化一樣，可以導致基因沉默，學者們認為兩者之間存在串擾現象。

　　2 表觀遺傳學修飾與惡性腫瘤耐藥

　　2.1 基因下調導致耐藥 在惡性腫瘤中有一些抑癌基因和凋亡信號通路的基因通過表觀遺傳學修飾的機制下調，并與化療耐藥有關。其中研究比較確切的一個基因是 hMLH1，它編碼DNA錯配修復酶。此外，由于表觀遺傳學修飾造成下調的基因，均可導致惡性腫瘤耐藥。

　　2.2 基因上調導致耐藥 在惡性腫瘤中，表觀遺傳學修飾的改變也可導致一些基因的上調，包括與細胞增殖和存活相關的基因。上調基因FANCF編碼一種相對分子質量為 42000的蛋白質，與腫瘤的易感性相關。2003年，Taniguchi等證實在卵巢惡性腫瘤獲得耐藥的過程中，FANCF基因發生DNA去甲基化和重新表達。另一個上調基因Synuclein-γ與腫瘤轉移密切相關。同樣，由表觀遺傳學修飾導致的MDR-1基因的上調也參與卵巢惡性腫瘤耐藥的形成。

　　3 表觀遺傳學修飾機制在腫瘤治療中的應用

　　3.1 DNA甲基化抑制劑 目前了解最深入的甲基化抑制劑是5-氮雜脫氧胞苷(5-aza-dc)。較5-氮雜胞苷(5-aza-C)相比，5-aza-dc首先插入DNA，細胞毒性比較低，并且能夠逆轉組蛋白八聚體中H3的第9位賴氨酸的甲基化。有關5-aza-dc治療卵巢惡性腫瘤的體外實驗研究結果表明，它能夠恢復一些沉默基因的表達，并且可以恢復對順柏的敏感性，其中最引人注目的是hMLH1基因。有關地西他濱(DAC)治療的臨床試驗，研究結果顯示，結果顯示：DAC是一種有效的治療耐藥性復發性惡性腫瘤的藥物。

　　3.2 HDAC抑制劑 由于組蛋白去乙酰化是基因沉默的另一機制，使用HDAC抑制劑(HDACI)是使表觀遺傳學修飾的基因重新表達的又一策略。根據化學結構，可將HDACI分為短鏈脂肪酸類、氯肟酸類、環形肽類、苯酸胺類等4類。丁酸苯酯(PB)和丙戊酸(VPA)屬短鏈脂肪酸類。PB是臨床前研究最深入的一種HDACI，在包括卵巢惡性腫瘤在內的實體腫瘤(21例)Ⅰ期臨床試驗中有3例患者分別有4~7個月的腫瘤無進展期，其不良反應是短期記憶缺失、意識障礙、眩暈、嘔吐。因此，其臨床有效性仍有待于進一步在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中確定。在VPA的臨床試驗中，Kuendgen等在對不同類型血液系統腫瘤中使用VPA進行了Ⅱ期臨床試驗，結果顯示，不同的患者有效率差異甚遠。辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)是氯肟酸類中研究較深入的一種 HDACI。其研究表明，體內使用安全劑量SAHA時，可有效抑制生物靶點，發揮抗腫瘤活性。大量體外研究結果顯示，聯合使用DNA甲基化抑制劑和 HDACI會起到更明顯的協同作用。

　　3.3 逆轉耐藥的治療 Balch等使用甲基化抑制劑—5-aza-dc或 zebularine處理卵巢惡性腫瘤順柏耐藥細胞后給予順柏治療，發現此細胞對順柏的敏感性分別增加5、16倍。在臨床試驗中，Oki等將DAC和伊馬替尼(imatinib)聯合使用治療白血病耐藥患者，結果說明，應用表觀遺傳學機制治療惡性腫瘤確實可以對化療藥物起到增敏作用，并且在一定范圍內其療效與體內表觀遺傳學的改變呈正比。Kuendgen和Pilatrino等對HDACI和化療藥物的給藥順序進行研究，結果顯示，在使用VPA達到一定血清濃度時加用全反式維甲酸可增加復發性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征患者的臨床緩解率，這可能與VPA引起的表觀遺傳學改變增加患者對藥物的敏感性有關。

　　4 展望

　　總的來說，應用表觀遺傳學修飾機制治療腫瘤具有良好的應用前景，與傳統化療藥物聯合來逆轉耐藥，將給攻克惡性腫瘤等疾病帶來新的希望。

　　參 考 文 獻

　　[1]閆雪冬，潘凌亞.表觀遺傳學修飾與卵巢惡性腫瘤耐藥關系的研究進展.中華婦產科雜志，2008，43(4)：303-305.

　　[2]Choi YL,Kang SY,Choi JS,et al.Aberrant hypermethylation of RASSFIA Promoter in ovarian borderline tumors and carcinomas. Virchows Arch,2006,448(3):331-336.

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