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有關他汀類藥物治療骨質疏松癥的研究進展
摘要：他汀類藥物(statins)是最近20年公認為降低血漿低密度脂蛋白(LDL)和血漿膽固醇(CH)的有效藥物，因為該藥療效顯著，不良反應小，耐受性好，受到臨床應用的重視和好評。目前國際上常用的他汀類藥物至少有8種，包括洛伐他汀(1ovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、貝伐他汀(bervastatin)及尼伐他汀(niavastatin)。近年來發現以辛伐他汀為主的他汀類藥物可促進骨形成、減少骨折發生率、恢復骨骼微結構、增加骨骼強度等優點，但其確切的機制尚不清楚。醫學界已高度關注該藥在骨質疏松性骨折方面的應用研究，現認為他汀類藥物屬于3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過抑制膽固醇合成鏈中的限速酶還原酶減少膽固醇合成，臨床廣泛應用于降低膽固醇及預防心血管疾病；與此同時，他汀類藥物同樣具有激活成骨細胞，促進骨合成代謝作用，并且不同濃度劑量對骨合成代謝作用也不同，這一特性為臨床治療骨質疏松性骨折提供了新的思路，并成為目前研究成骨作用的一個熱點。現就其研究進展作綜述。
關鍵詞： 他汀類藥物 骨質疏松癥 研究進展
1 實驗研究進展
1.1 體外實驗研究進展
1999年Mundy等［1］將大鼠BMP-2啟動子(一2736／ ll4 bp)攜帶的熒光素酶標記的基因轉染到存活的大鼠成骨細胞上，通過觀察熒光活性來評價啟動子的作用。在30000多種化合物中發現他汀類藥物(洛伐他汀)是唯一能增加這些細胞熒光活性的物質。Sugigama等［2］驗證了他汀類藥物可增強BMP-2及其基因的表達。辛伐他汀、美伐他汀及氟伐他汀都有該作用，但水溶性更好的普伐他汀卻無此作用。在國內，宋純理等［3］通過體外培養成年小鼠的成骨細胞進行研究，結果發現洛伐他汀作用72h后，成骨細胞胞漿內BMP-2表達水平增高，認為BMP-2是有效刺激成骨的細胞因子，不僅可以促進成骨細胞及其前體細胞的增殖，還促進成骨細胞的分化，甚至還促進肌細胞的前體細胞系分化為成骨細胞而抑制肌細胞的分化。蔡俊等［4］在觀察辛伐他汀成骨分化功能的影響時發現，實驗組與對照組比較，實驗組Cbfa 1蛋白表達水平增高，ALP比活性增高且骨鈣素含量增加，結論為1×10-7mol/L辛伐他汀能夠促進人骨髓基質干細胞成骨分化，此種促進作用可能與辛伐他汀增強其分化過程中相關蛋白的表達有關。余向前等［5］通過對人的骨髓基質細胞體外發現辛伐他汀通過促進成骨細胞相關基因的表達，從而促進hBMSC成骨分化，同時具有抑制細胞增殖作用。在他汀類藥物的體外試驗中，多數學者認為他汀藥物有促進成骨、增加松質骨骨量，以及抗壓強度和可能抑制骨吸收的作用，然而也有部分試驗結果與之相矛盾，這可能與選擇不同的他汀藥物，不同的劑量及作用時間有關。因此，有必要進一步探討他汀藥物在體外影響骨代謝的作用機制，以期明確骨特異性的他汀藥物及合理的用藥方式。
1.2 體內實驗研究進展
去卵巢大鼠是體內實驗應用最多的模型，關于他汀類藥物成骨作用的研究，在國內外均有報道，其中國外在辛伐他汀藥物的劑量使用上作了較深的研究。Sibel等［6］發現辛伐他汀在治療骨折中有顯著的積極影響，在辛伐他汀治療組骨母細胞的形成和分化增加，新的毛細血管和鈣化形成的增加說明骨折愈合速度的加快。Saraf SK等［7］在21只兔子中，使左股骨骨折并用基爾希納氏鋼絲固定，一組用辛伐他汀(120mg·kg-1·d-1)灌胃，另一組不附加藥物作為對照組，這兩組在4、8、12周經放射學、組織學、形態學、生物力學上評價，研究不同參數分析表明，追蹤觀察辛伐他汀治療組在4、8周改善骨折愈合，而在12周統計學上差異無顯著性，結論為辛伐他汀在早期增加骨折愈合過程。Adah F等［8］利用磷酸三鈣賴氨酸給藥系統在股骨損傷鼠的模型中，研究他汀類藥物和萬古霉素雙重給藥治療骨折愈合過程中的影響時發現，持續給予他汀類藥物可以顯著增加成骨活性。Skoglund等［9］在一項研究中，辛伐他汀給藥方式一種是皮下注射，另一種是直接應用于骨折局部，每日皮下注射組在各種參數方面檢查對骨折沒有影響，而辛伐他汀直接應用于局部在骨折愈合的生化參數方面有顯著作用。在國內，近些年來對辛伐他汀藥物的劑量使用方面的研究也有了長足的進步。葉偉勝等［10］對去卵巢大鼠術后間斷給予辛伐他汀，3個月后辛伐他汀組骨礦含量和骨密度均明顯高于單純手術組，骨組織形態計量學檢測提示，辛伐他汀具有刺激骨形成的作用，但同時也有促進骨組織吸收作用。鄭杰、姚樹生等［11，12］通過體內給予不同劑量(10、20mg·kg-1·d-1，給藥4周)的辛伐他汀干預去卵巢SD大鼠后，體外培養骨髓基質干細胞，檢測其增殖及向成骨細胞分化的能力，發現辛伐他汀不能顯著促進去卵巢大鼠BMSC增殖，但能促進去卵巢大鼠BMSC向成骨細胞分化和礦化，而兩種劑量辛伐他汀作用效果差異無統計學意義。張柳等［13］發現辛伐他汀體內對OVX大鼠具有明顯的促進骨形成、加快骨折愈合的作用，加速編織骨向板層骨的演變，而且與BMP-2的表達有顯著相關性。梁春雨等［14］亦發現辛伐他汀可顯著增加大鼠股骨骨折的骨量和骨密度，具有促進骨折愈合的作用。雖然大多數體內實驗都已肯定他汀類藥物具有成骨和抑制骨吸收作用，但也有一部分實驗得出不同結論。如國外Yao等［15］在對大鼠行去卵巢術60d后給予不同劑量辛伐他汀(0.3、1、3、10mg·kg-1·d-1)干擾，60d后發現辛伐他汀不能阻止去卵巢大鼠松質骨骨量的丟失，亦不能促進松質骨和密質骨的骨形成。Hughes等［16］研究在一個骨質疏松的大鼠模型中皮下注射西立伐他汀(0.05mg·kg-1·d-1)和羅蘇伐他汀(2或20mg·kg-1·d-1)3周，僅輕度預防皮質骨和松質骨的丟失，沒有增加骨形成率，研究表明此影響不是增加骨形成而是由于抑制破骨細胞介導的骨再吸收。Stechow等［17］的實驗同樣對辛伐他汀體內給藥能否刺激骨形成提出了質疑，在對小鼠行去卵巢術5周后口服辛伐他汀(10mg·kg-1·d-1)，8周后發現，辛伐他汀既不能促進股骨皮質骨和骨小梁的形成，亦不能增強血清中骨鈣素的水平。所以，體內給藥研究他汀類藥物對正常或骨質疏松模型動物骨代謝影響的實驗結論同樣存在分歧，但是部分他汀藥尤其是辛伐他汀和洛伐他汀等對骨代謝確有一定的影響，實驗結論的不同或許與動物的選擇及給藥劑量、時間、方式的差異有關。他汀類藥物有無成骨和抑制骨吸收作用仍需進一步研究。
2 他汀類藥物的臨床研究
美國研究者在篩選新藥產品時發現，洛伐他汀是較強的骨骼生長刺激物。隨后的動物實驗證明，他汀類藥物可顯著增加大鼠的骨密度。目前的研究發現服用他汀類藥物≥50歲的男女患者可使骨折發生率減少45％，短期使用后可具
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