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他扎羅汀的研究進展
［摘 要］ 他扎羅汀是第一個受體選擇性、第三代芳香維A酸類藥物，主要選擇性地結合二種維A酸受體（RAR-β；RAR-γ），但不與維A酸X受體（RXR）結合。臨床安全、有效地用于治療銀屑病、痤瘡，并用于角化異常性疾病、毛囊皮脂腺疾病、皮膚癌前期病變，臨床開發應用前景廣闊。?1 名稱、化學結構、構效關系和代謝［1,2］
他扎羅汀（tazarotene）即乙炔維A酸（acetylenic retinoid），商品名炔維（中國重慶華邦），分子式C21H21NO2S。
他扎羅汀的分子以直線狀三鍵取代原單雙鍵多烯鏈，形成堅硬的雙芳香基乙炔結構，只能適用于某些維A酸受體，因其沒有異構體,不會引發潛在的不同維A酸受體的活動，該藥在結構設計上將原分子中游離羧酸部分用乙脂前體藥的形式代替，后者在局部效應和毒性模型中顯示有較好的治療指數。結構中引入煙酸，以保證他扎羅汀乙脂迅速代謝成親水性游離酸（他扎羅汀酸）的形式，從而避免藥物在體內積蓄及嗜脂性維A酸類藥半衰期長的問題。將硫原子引入嗜脂環，以利于分子適當的被細胞色素同工酶快速代謝成硫的氧化型，即亞砜和砜。這種氧化途徑使藥物在體內迅速代謝，活性消失。?
2 作用機制[3,4]
2.1 受體選擇性 他扎羅汀通過活化細胞核受體調節基因轉錄引發生物學作用。該藥是前體藥不與維A酸核受體結合，其活性代謝產物（他扎羅汀酸）與二種維A酸受體(RAR-β，RAR-γ)有高度親合力并激活靶受體，但不與任何維A酸X受體(RXRs)結合，特殊的受體選擇性使生物學介導途徑專一，可避免較廣泛的藥理作用而引起的副作用。
2.2對基因轉錄的作用 活化的他扎羅汀酸—受體復合物與靶基因啟動因子區域維A酸反應素（RARE）結合，而使之活化直接調節基因轉錄（直接作用）；同時也與核轉錄因子蛋白（如致癌蛋白AP1，核因子白介素6 NF-IL6）結合，負向調節（間接作用）這些因子在多種增生和炎癥性疾病中上調，藥物對基因直接、間接作用是其抗增生和抗炎癥的主要作用機理。
2.3 治療銀屑病的機理[5]針對銀屑病三個主要發病因素，他扎羅汀調節角質形成細胞的分化異常，改善角質形成細胞的過度增殖，促進炎癥消退。具體表現為用藥后下調細胞分化標志物（TGase-K，MRP-8，SKALP，Involucrin）從而降低過度分化；明顯抑制細胞增生標志物（EGF-R，TGF-α，ODC，AP-1）；降低炎癥標志物（IL-6，ICAM1，HLA-DR）的表達；上調他扎羅汀誘導基因（TIG-1，2，3）從而發揮抗增生作用，其中TIG-3[6]是一種新的腫瘤抑制蛋白，有促進角質形成細胞終末分化作用。
2.4 治療痤瘡的機理 他扎羅汀治療尋常性痤瘡的基礎原理：
①直接抗炎作用:改善過度角化，抑制白細胞活性和早期炎癥因子及介質的釋放以及免疫調節中轉錄因子的表達，可做一線藥治療炎癥性痤瘡。
②間接作用[8]:調節痤瘡異常角化所致的毛囊皮脂腺導管栓塞，進而溶解微粉刺，抑制其發展成粉刺（非炎癥性痤瘡）。這種內環境的改善不利于痤瘡丙酸桿菌的繁殖，從而減少了化學趨化因子的釋放和中性粒細胞浸潤，防止粉刺破裂成為丘疹或膿皰（炎癥性痤瘡）。
他扎羅汀凝膠在治療銀屑病時偶有皮膚刺激性，這使許多醫生仍未將其用于痤瘡的治療[9]，實際上藥物在不同疾病時耐受性也有所不同。早期治療銀屑病時，角質層裂隙及微小裂紋增加了藥物透入和刺激傾向，繼續治療隨皮損改善，刺激性趨于下降（臨床證實相關刺激第1，2周達到最高，隨后下降）。而痤瘡好發部位具有高密度皮脂腺，皮膚較油潤，屏障功能未受損害，對局部刺激的敏感性較低。1997年FDA準許0.1%他扎羅汀凝膠用于面部尋常性痤瘡的治療，臨床療效及耐受性觀察顯示：0.1%他扎羅汀凝膠優于0.1 %全反式維甲酸（維A酸）凝膠[10]及0.1%阿達帕林（達芙文）凝膠[11]。?
3 藥代動力學及安全性[1]
3.1 藥代動力學 他扎羅汀藥代動力學有三個特點：①透皮吸收甚少，藥物及其代謝產物低于1%被吸入血液，大部分藥物存留在皮膚產生作用。②藥物在血液中迅速（1.8 min）被脂酶轉化為具有活性的他扎羅汀酸，再進一步氧化成亞砜、砜以及更極性化的水溶性代謝產物，它們的半衰期為17～18 h。他扎羅汀酸與血漿蛋白的結合率大于99%，在脂肪中無蓄積。③排泄迅速，體外放射性標記顯示，用藥后2～3天尿檢陰性，糞便清除高峰為2～5天，7天藥物已全部清除體外。
3.2 安全性 他扎羅汀長期應用無口服維A酸類藥物對血脂、主要臟器、骨骼的副作用，經測試其血漿濃度低于內源性維A酸類物質及全反式維A酸、達芙文,無接觸性過敏、光毒性及光變態反應，無致癌及致突變作用。動物皮膚試驗未見致畸作用,但長期、大量服用（毒理實驗）可致畸。FDA建議育齡婦女用藥應避孕。
三期臨床觀察外用藥可產生輕、中度皮膚刺激作用，如瘙癢、灼熱感、紅斑、脫屑、干燥，這些反應與用藥劑量、劑型有關，不持久，可耐受。為減少局部刺激性，外用藥勿超過體表面積20%，對生殖器和皺褶部位以0.05%濃度制劑先試用，或以0.05%濃度制劑隔日晚間1次開始，逐步增加至0.1%濃度每晚1次，或選用刺激性較小的霜劑[12]。治療痤瘡可用短時接觸治療[13]，臨床觀察每晚1次用藥30 sec～5 min，治療成功率為64%（0.1%凝膠）。治療銀屑病可用皮質類固醇激素類藥物和他扎羅汀凝膠早晚各搽1次[14]。?
4 臨床應用
4.1 銀屑病 自從1997年FDA準許0.05%和0.1%他扎羅汀凝膠用于治療輕、中度尋常型斑塊狀銀屑病以來，該藥廣泛用于銀屑病治療。臨床早期觀察660例用凝膠及近期1 303例用霜劑治療結果顯示[12]：用藥1周見效，4周明顯有效，12周達峰值。治療成功率：凝膠52%（0.05%）～70%（0.1%），霜劑50%（0.05%）～60%（0.1%）；局部不良反應平均發生率凝膠為12.6%，霜劑為7%；停藥后持續療效凝膠為8周，霜劑為12周。0.1%制劑比0.05%起效迅速，但局部刺激性強，停藥后緩解期低濃度制劑長于高濃度制劑。提示以高濃度凝膠快速見效，再以低濃度霜劑維持療效為最佳選擇，或根據皮損部位、嚴重程度優選相應濃度的制劑。
他扎羅汀凝膠（1次/d）與膚輕松霜劑（2次/d）外用，在改善銀屑病鱗屑斑塊方面療效相當，后者在改善紅斑方面優于前者。他扎羅汀與高效及中高效皮質類固醇激素聯合應用[14]可增加總體療效，延長緩解期（單純外用緩解時間比皮質類固醇激素及鈣泊三醇長），增加了對鱗屑和紅斑的效力，減輕了局部刺激作用(50%)，減少了皮質類固醇激素引起的急性耐受、停藥反跳及皮膚萎縮程度。0.1%凝膠（晚間1次）與0.1%莫米松軟膏（早晨1次）合用可獲得最佳療效及耐受性。該藥與17種藥物配伍性研究顯示：2周后降解最少（小于10%），一般無不良反應，不影響其化學穩
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