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神經膠質細胞對促性腺激素釋放激素的調控綜述
促性腺激素釋放激素(GnRH)是一種10肽激素，大量特定的神經元分泌GnRH來控制生殖活動，下面是小編搜集整理的一篇相關論文范文，歡迎閱讀借鑒。
前言
GnRH神經元主要位于嚙齒動物的海馬和視前葉區域，它們的神經分泌軸突到達下丘腦的中央隆起，中央隆起釋放GnRH經垂體門脈運輸到垂體前葉，引起腺垂體分泌促卵泡素 (Folide-stimulating hormone,FSH)和促黃體素(Futeinizing hormone,LH)，這兩種激素促進性腺發育并維持生殖機能。初生時GnRH神經元存在于下丘腦，到青春期都未完全發育成熟。
在雌性嚙齒動物發情前期，GnRH神經元適時激活，分泌大量的GnRH,導致LH巨增，引起卵巢排卵[1].
GnRH神經元和神經膠質細胞親密接觸，星形膠質細胞圍繞著GnRH神經元的核周體，在下丘腦的中央隆起，伸長細胞和GnRH神經元軸突交互作用。同時，神經膠質細胞利用多種分子機制調控GnRH神經元。
本文就這些機制進行簡單綜述。
1神經膠質和GnRH神經元通過神經膠質細胞的旁分泌因子進行信息傳遞
前列腺素E2和轉化生長因子β家族是最具特色的神經膠質細胞旁分泌因子，它們通過旁分泌方式調控GnRH神經元。
1.1神經膠質細胞通過前列腺素
E2調控GnRH神經元前列腺素E2是磷脂的衍生分子，是GnRH神經元強有力的刺激物[2].下丘腦神經膠質細胞，包括星形膠質細胞和伸長細胞，都是前列腺素E2的主要來源。
下丘腦中，一系列有效的信號系統刺激星形膠質細胞表皮生長因子受體，erbB酪氨酸激酶，引起星形膠質細胞釋放前列腺素E2.嚙齒動物下丘腦星形膠質細胞表達3類erb B受體，包括erbB1(表皮生長因子受體)、erbB2和erbB4[3-4].轉化生長因子α(trans-forming growth factor-alpha,TGFα)和神經調節蛋白共同激活erbB1/erbB2異二聚體和erb B4/erbB2異二聚體，從而釋放前列腺素E2.前列腺素E2反過來刺激能分泌GnRH的細胞和中間隆起外植體[5]釋放GnRH.由于GnRH神經元缺乏erbB受體[3],因此，以上這個信號系統刺激GnRH神經元分泌GnRH,必須通過星形膠質細胞這個中間體來完成。此外，谷氨酸的跨膜輸入能實現星形膠質細胞和神經元之間的信號傳遞。谷氨酸的跨膜輸入激活神經膠質細胞瘤中的離子型谷氨酸受體和代謝型谷氨酸受體，通過重新分配細胞膜上的轉化生長因子α-erbB1和神經調節蛋白-erbB4,隨后金屬蛋白酶反式激活erbB受體信號[4,6],刺激星形膠質細胞分泌前列腺素E2.星形膠質細胞中谷氨酸受體和erbB信號之間的聯系說明，在哺乳動物的青春期，神經內分泌調控能加大谷氨酸能神經元的神經傳遞，增強神經膠質細胞到GnRH神經元的信號反饋。
Lomniczi A等的試驗證明，在體內，表皮生長因子信號通路也能調控GnRH神經元。
隨著青春期下丘腦谷氨酸輸入增加，表皮生長因子信號通路激活胞內的腫瘤壞死因子α轉化酶、TGFα、erbB1、erbB2、erbB4,同時胞外區域轉化生長因子α脫去金屬蛋白酶并激活erbB1[6],引發星形神經膠質細胞分泌前列腺素E2.另外，體內轉化生長因子α/erbB1異常，或者erb B2信號異常，或者抑制腫瘤壞死因子α轉化酶活性[8],都會影響雌性青春期發育。星形神經膠質細胞erbB信號能控制生殖活動，轉基因小鼠星形神經膠質細胞表達大量低活力的erbB4受體，這些低活力的erbB4受體降低了配體激活erbB4、erbB2受體，影響前列腺素E2分泌，導致GnRH分泌減少，從而影響生殖發育。因此，在成年早期，轉基因小鼠表現出性成熟推遲以及生育能力低下。此外，erbB1,erbB4協同作用調控生殖，erbB1、erbB4信號紊亂的小鼠和只缺乏erbB1或者erbB4的小鼠相比，青春期時生長發育遲緩，生殖能力低下[5].
催產素能觸發下丘腦星形神經膠質細胞釋放前列腺素E2[7].催產素能有效地刺激性成熟動物下丘腦外植體分泌GnRH.雌性和雄性動物性成熟后會加快GnRH的脈沖分泌。雌性大鼠發情期，下丘腦中催產素及其受體都會增加。但是，在青春期以前，下丘腦外植體阻止前列腺素E2合成，抑制因催產素引起的GnRH脈沖頻率的增加。在GnRH神經元中并沒有發現催產素的受體[7].但是，與GnRH神經元相鄰的星形膠質細胞釋放前列腺素E2,調控與表皮生長因子相關的多肽刺激催產素作用于GnRH神經元。
下丘腦正中隆起中的伸長細胞是前列腺素E2的另一個來源。星形神經膠質細胞和伸長細胞中的erbB1配體激活erbB1/erbB2異二聚體，分泌前列腺素E2.門靜脈周圍的有孔毛細血管上皮細胞也能釋放前列腺素E2.激活內皮型一氧化氮合酶，釋放氣態的一氧化氮。一氧化氮迅速擴散到伸長細胞，直接激活環氧合酶，促使合成前列腺素E2[8].此外研究證明小神經膠質細胞靠近GnRH神經元的側枝能表達環氧合酶，促使合成前列腺素E2,調控GnRH神經元分泌GnRH[9].
神經膠質細胞合成前列腺素E2,直接運輸到Gn-RH神經元，激活前列腺素受體[10].分析下丘腦正中隆起外植體和分泌GnRH的細胞表明，前列腺素E2通過激活前列腺素受體和調控細胞內外鈣的運輸來誘導神經末梢釋放GnRH[10].前列腺素E2被運輸到GnRH神經元細胞體，調控神經元的腦電活動。
Clas-adonte J等證明，氟乙酸或者星形神經膠質細胞前列腺素E2的合成受損都會抑制星形膠質細胞的新陳代謝。由于星形神經膠質細胞中erbB信號缺陷，導致腦片中GnRH神經元的自發放電活動被抑制[11].上述結論表明前列腺素E2是重要的神經膠質遞質，星形膠質細胞是調控GnRH神經元活性的主要細胞。
此外，星形膠質細胞產生的前列腺素E2能夠調控γ-氨基丁酸能輸入GnRH神經元[13].然而，在GnRH神經元末梢，神經膠質細胞通過什么機制調控GnRH神經元的腦電活動從而影響神經肽的分泌，這個機制還需進一步研究。
1.2神經膠質細胞和GnRH神經元通過轉化生長因子β1傳遞信息體外研究發現，星形神經膠質細胞能夠合成并分泌轉化生長因子β家族，轉化生長因子β能刺激合成GnRH的細胞分泌GnRH.合成GnRH的細胞能表達轉化生長因子β受體及其下游的效應蛋白(Smad蛋白)[14].體外研究證實，轉化生長因子β1隨著發情周期的變化而變化，并選擇性在星形膠質細胞圍繞的GnRH神經元中表達。在小鼠視神經區域的GnRH神經元胞體中有轉化生長因子β1受體和Smad蛋白的表達。
GnRH神經末梢缺乏轉化生長因子β1受體，轉化生長因子β1不能直接刺激GnRH神經末梢釋放GnRH,而是刺激GnRH神經元胞體，使其釋放GnRH.
2 GnRH神經元和神經膠質細胞的接觸依賴性通訊
2.1細胞黏附分子
對非人類的靈長類動物和實驗鼠的體內、體外研究表明，下丘腦星形膠質細胞和GnRH神經元通過受體酪氨酸蛋白磷酸酶β、接觸蛋白、接觸蛋白相關蛋白1的絡合物相互黏附，而跨膜受體酪氨酸蛋白磷酸酶β、接觸蛋白和接觸蛋白相關蛋白1形成的二聚體和酪氨酸蛋白磷酸酶β共同存在于GnRH神經元表面[15].值得注意的是，GnRH神經末梢表達接觸蛋白，但是GnRH核周體不表達接觸蛋白。這些黏附分子相互作用對GnRH分泌的影響還不是很清楚。但是觀察發現，在發情前期，酪氨酸蛋白磷酸酶βmRNA在雌性大鼠下丘腦中選擇性地表達增加，在大腦皮層中卻沒有改變[15].通過受體酪氨酸蛋白磷酸酶β、接觸蛋白、接觸蛋白相關蛋白1絡合物，增強了GnRH軸突和星形神經膠質細胞之間的聯系，這種交流也許是性成熟時神經元-神經膠質細胞之間的通訊機制。
星形膠質細胞和GnRH神經元都表達的軸突細胞黏附分子1通過胞質區域親同性結合，調控細胞之間的黏附[16].在非人類的靈長類雌性動物發情期時，下丘腦中的軸突細胞黏附分子表達增加[17],若有選擇的破壞星形膠質細胞中依靠軸突細胞黏附分子1的細胞外信號傳導，將會延遲青春期，擾亂發情周期，降低雌性的生殖能力[18].下丘腦星形膠質細胞中，突觸細胞黏附分子1和erbB4的信號通路在功能上是耦合的。
erbB4受體的配體促進erbB4和突觸細胞黏附分子1通過細胞內區域的物理作用，激活突觸細胞黏附分子1的基因轉錄，并激發其黏附反應[16,18].突觸細胞黏附分子1是活化依靠神經調節蛋白erbB4所必需的，erbB4可誘導神經末梢釋放GnRH和星形神經膠質細胞釋放前列腺素E2[18].erbB和突觸細胞黏附分子1在下丘腦中形成一個信號復合體，共同調節星形神經膠質細胞和GnRH神經元之間的黏附。
2.2可塑性神經膠質細胞覆蓋
GnRH神經元神經膠質細胞在應對多種不同刺激時，形態方面發生了很大的變化[20].超微結構顯示，在分泌少量促性腺激素的情況下，例如間情期，伸長細胞包繞分泌GnRH的神經末梢，阻止其直接接觸血管周圍的區域。但是，這種現象只針對GnRH神經元，對下丘腦中間隆起的其它神經內分泌細胞神經末梢不明顯。
在排卵期前的發情期，伸長細胞重塑結構，清除物理屏障以便直接接觸GnRH神經末梢和基底層毛細血管，順利的釋放GnRH進入血液中[22].隨著年齡的增大，大鼠的GnRH神經末梢和神經膠質細胞之間的隔膜明顯減少[23],提高了中間隆起的神經膠質細胞結構重塑的可能性，減少生育年齡階段GnRH的分泌。
神經膠質細胞和GnRH神經元之間的旁分泌因子能夠通過不同的機制調控神經膠質細胞在形態學上的重塑。表皮生長因子和轉化因子β的信號系統集中在伸長細胞，調控神經膠質細胞的結構重塑。伸長細胞表達erbB和轉化生長因子β的受體和配體。
伸長細胞和星形膠質細胞都能分泌轉化生長因子α，激活erbB1和erbB2的異二聚體，刺激伸長細胞分泌前列腺素E2和轉化生長因子β1,刺激GnRH神經元分泌GnRH.但是，這個刺激只針對伸長細胞，因為，當伸長細胞分泌前列腺素E2和轉化生長因子β1的時候，下丘腦星形神經膠質細胞分泌的轉化生長因子α不會增加，而分泌的轉化生長因子β1會增多。伸長細胞衍生的轉化生長因子β1以自分泌的方式通過金屬蛋白酶調控細胞外基質降解，誘導伸長細胞的回縮。
3人腦中神經膠質細胞調控
GnRH神經系統神經解剖學的研究表明，和嚙齒動物一樣，成年人類下丘腦中GnRH神經元的胞體、神經末梢和神經膠質細胞的胞體及突起相互交流。人類下丘腦星形膠質細胞表達具有特定功能的erbB信號系統，提高了erbB受體被激活的可能性，人類星形神經膠質細胞到神經元的信號傳遞能夠刺激GnRH神經元[24].
嚙齒動物星形膠質細胞控制GnRH分泌的一些機制可能在人類中被保存下來[11,21].神經和激素控制排卵前期的GnRH/LH[27-28],并引起兩者分泌量升高。從分子水平上來說，即使他們表達相同的激酶受體，人下丘腦星形神經膠質細胞可能是通過激活erbB4/erbB2的二聚體來應答神經調節蛋白，而嚙齒動物星形神經膠質細胞則是通過還原erbB4/erbB2二聚體。這些不同信號的功能還未得到證實，在以后的研究中，還有待進一步探尋人下丘腦星形神經膠質細胞的功能特性。
4結論
神經膠質細胞控制GnRH神經元的神經內分泌活性和電活性。體外研究表明了神經膠質細胞-Gn-RH神經元之間交流的分子機制，體內研究則說明星形神經膠質細胞與生殖相關，這些結論為進一步探究神經膠質細胞對生殖的調控作用奠定了一定基礎，同時，隨著轉基因動物的發展，神經膠質細胞到GnRH神經元之間的聯系將在時間和空間上被確定，但具體的調控機制還需要做進一步的深入研究。
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