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氨氯地平對原發性高血壓患者主動脈根部順應性的影響
摘要：目的：觀察氨氯地平對原發性高血壓患者主動脈根部順應性的影響。方法：選擇冠脈造影正常的原發性高血壓患者64例，隨機分為A、B兩組，每組32例，其中A組采用氨氯地平為基礎降低治療，B組采用以美多心安為基礎降壓治療，共治療8周另選24例血壓正常者作對照。于治療前后用食管超聲檢測主動脈根部擴張度（D值）和僵硬度（β值），并檢測治療前后血漿BNP水平。結果：相對于對照組，原發性高血壓患者主動脈根部順應性減弱，表現為D值的降低和β值的升高，其差異有統計學意義（P均<0.05）。 氨氯地平和美多心安均能有效的改善主動脈根部順應性，表現為D值的升高和β值的降低，其差異有統計學意義（P均<0.05）治療前血漿腦鈉肽（BNP）濃度與D值存在顯著負相關（r=0.524,P<0.01）與β值存在顯著正相關（r=0.425,P<0.01）；治療后血漿BNP濃度與D值仍呈顯著負相關（r=0.521,P<0.01）與β值呈顯著正相關（r=0.354,P<0.01）。結論：相對于選擇性的β1受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑-氨氯地平能有效的改善原發性高血壓患者的主動脈根部順應性。血漿BNP水平可能是反應主動脈根部順應性的指標，其濃度的降低可以是主動脈根部順應性改善的預測因子之一。 關鍵詞： 原發性高血壓； 順應性； 鈣離子拮抗劑； 氨氯地平 The Effect of Amlodipine to the Aortic Root Compliance of Essential Hypertention Abstract： Objective： To observe the effect of amlidipine to the airtic root compliance with essential hypertention (EH) patients. Method： 64 essential hypertention patients with selective coronary angiography normal were divided into two A and B group,which both including 32 cases.Amlodipine was used as the basal anti-hypertention therapy of the group A,and the Betaloc was used as the basal anti-hypertention therapy of the group B,the therapies were lasting for 8 weeks.Before and after the therapy,Transesophageal eachocardiography(TEE) was used to detect the dialation(D) and the stiffness(β) of the aortic root .We also used the ELISA to determine the concentration of the plasma brain natriuretic peptide(BNP) pre and after the threrapies. Result： Before therapy,There are significant differences among the control group and the group A and group B in the D and β(all P<0.05),as the D is lower and β is higher. but there is no significant difference between the group A and the group B in D and β(both P>0.05).After the therapy,both the amlodipine and betaloc can improve the aortic root compliance ,as to elevate the D and to lower the β,there are both significant differences in the D and β pre and after the therapy(both P<0.05),and it seems that amlodipine can lower the β better,but dose not reach the statistical difference.the plasma BNP level of the group A and group B are significant higher than that isthe control group(both P<0.01). and the plasma BNP level is negatively related to D（r=0.524,P<0.01）And is postively related to β（r=0.524,P<0.01）before the therapy,after therapy, the correlation is still existed(D: r=0.521,P<0.01, β: r=0.354,P<0.01,respectively). Conclusion： As compared to betaloc , amlodipine can effectively improve the aortic root complicance of the EH patients.the plasma BNP level may be one of the director of the aortic root compliance of EH,and the decreased plasma BNPlevel may be one of the predictor of the improvement of aortic root compliance of EH. Key words: Essential hypertention； Compliance； Calcium channel blocker； Amlodipine 國內黃石安等研究證實高血壓病大動脈順應性減退可以導致冠狀動脈儲備功能和腎臟儲備功能的減退，因此進一步探討降壓藥物對大動脈順應性的影響將有利于改善高血壓對靶器官的損害［1，2］。研究已證實，選擇性的β1受體阻滯劑可以增加總的動脈順應性［3］，另一類常用的降壓藥鈣離子拮抗劑是否具有相似作用，國內的報道尚少。本研究通過食管超聲心動圖（TEE）技術，以美多心安作對照，探討氨氯地平對原發性高血壓患者主動脈根部順應性的影響。 1 對象和方法 1.1 研究對象：選擇我院2004年1月至2005年12月疑診冠心病行選擇性冠狀動脈造影正常88例患者，根據血壓水平分為:原發性高血壓（Essential hypertention,EH）患者64例。血壓正常者24例，所有患者均排除繼發性高血壓和心腦腎疾患.根據超聲心動圖的結果排除左心室肥厚患者。高血壓診斷標準為收縮壓>140 mmHg( 1 mmHg= 0.133 kPa)和(或)舒張壓>90 mmHg。所有患者均排除繼發性高血壓、病態竇房結綜合征、高度房室傳導阻滯、心衰、支氣管哮喘和肝腦腎疾病。 1.2 隨機分組和處理：將64例EH患者隨機分為A、B兩組，其中A組32例，男20例，女12例；B組32例，其中男21例，女11例。A組服用氨氯地平（商品名：絡活喜，輝瑞公司生產，規格：5mg/片）為基礎治療，起始劑量為5mg,qd,B組服用美多心安(商品名：倍它樂克，阿斯利康公司生產，規格：50mg/片)為基礎治療，起始劑量為12.5mg,bid,治療目標將血壓控制在140/90mmHg以下，如未達標，劑量加倍，仍不達標加用HCT，如仍未達標作退出處理，共治療8周，其間不能服用ACEI及ARB等其它降壓藥。治療前及治療后測量血壓及心率。將冠脈造影正常的24例血壓正常者作為對照組，不服用任何降壓藥。 1.3 食管超聲心動圖檢查：參照國內黃石安［1］等的方法，簡言之，采用美國H P 2000型彩色超聲心動圖儀和全平而相控陣食道探頭.探頭頻率5.0/3.7MHz同步紀錄心電圖。取主動脈根部橫切面行M型取樣，于心電圖T波末測量最大收縮內徑Ds,于R波頂點測量最大舒張內徑Dd.用公式主動脈根部擴張度（D值)=2△D/ （Dd ×△P)和主動脈根部僵硬度(β值)=In(收縮壓/舒張壓)/ △D/ Dd，來計算D值和β值作為反映動脈硬化程度的指標(其中△D=Ds-Dd. △P=收縮壓-舒張壓。 1.4 血漿腦鈉素（BNP）的檢測：于清晨空腹采肘靜脈血2 ml，注入含7 .5%依地酸二鈉20uL試管中混勻，4 0℃ 3000 r/ min離心10min，分離血漿，置-70℃以下存放待測。應用酶聯免疫標記法(ELISA)測定血清BNP濃度。 1.5 統計學方法：采用SPSS 10.0進行統計。所有計量資料用均數±標準差表示，兩組間比較采用非配對t檢測，同組間治療前后比較采用配對t檢測，多組間比較采用方差分析，主動脈根部順應性與血漿BNP濃度的比較采用直線相關分析，分類資料組間比較用X2檢驗，P<0.05為有統計學意義。 2 結果 2.1 A組共有29例完成試驗，其它3例患者因頑固高血壓不能將血壓控制在目標水平而加用ACEI制劑，退出了本研究。B組共有30例完成試驗，2例因為血壓控制未達標而退出本研究。各組在年齡、體重、身高、體重指數、病史等臨床基礎特征上沒有統計學差異,見表1。 2.2 A、B兩組治療前血壓及心率比較無統計學差異。治療后，兩組降壓效果相當，B組治療后心率較前明顯減少，其差異有統計學意義（P<0.05）,而A組治療前后其心率變化未達到統計學差異（見表2）。 表1 各組臨床基本特征比較（略） 2.3 各組治療前后的主動脈根部順應性比較：EH患者的主動脈根部順應性較血壓常者相比較，其D值較低，β值較高，兩者均達到統計學差異（P均<0.05）。經降壓治療后，兩組均觀察到D值升高，β值降低，兩組均達到統計學差異（P均<0.05）。與B組相比較，A組在改善主動脈根部順應性方面特別在改善主動脈根部僵硬度方面有優勢，但未能達到統計學意義（P>0.05），見表3。 2.4 對照組血漿BNP濃度為（37±15 ）ug/l，而A、B兩組治療前分別為（135±42）ug/l和（142±32）ug/l,均顯著高于對照組（P均<0.01）,而A、B兩組治療前其血漿BNP濃度無顯著差異（P>0.05）。A、B兩組治療后血漿BNP濃度分別為（54±23）ug/l和（87±31）ug/l，與治療前相比較，其差異均有統計學意義（A組，P<0.01;B組P<0.05）,而相對于B組，A組能更有效的降低血漿BNP水平（P<0.05）。 2.5 EH患者血漿BNP濃度與D值呈顯著負相關（r=0.524,P<0.01）而與β值呈顯著正相關（r=0.425,P<0.01）；治療后血漿BNP濃度與D值仍呈顯著負相關（r=0.521,P<0.01）與β值呈顯著正相關（r=0.354,P<0.01）。 表2 A、B兩組治療前后血壓、心率的變化（略） 注：▲示同組治療前后相比較，P<0.05；■示兩組間比較，P<0.05 表3 各組治療前后主動脈順應性參數比較（略） 注：▲示與對照組相比較，P<0.05; ■示同組治療前后比較，P<0.05。Dd:心動圖R波頂點測量最大舒服張內徑 Ds：心電圖T波末測量最大收縮內徑 D值：主動脈根部擴張度 β值：主動脈根部僵硬度 3 討論高血壓大動脈功能是近年來逐漸受到人們重視的研究領域。大動脈僵硬度最近已被確認為心血管疾病的重要危險因素。1999年世界衛生組織/國際高血壓學會(WHO/ ISH)制定的高血壓治療指南已將大動脈彈性指標的預后意義列為今后研究的主要領域之一［4］。大動脈功能是將心臟間歇射出的非連續血流變成連續性穩定的血流,使組織器官在心臟舒張期時也能獲得充足的血液供應。動脈順應性減退僵硬度增加是高血壓大動脈的特征性改變。可使收縮壓過高舒張壓過低導致脈壓增大、左心室肥厚。Madhavan在前瞻性隨訪研究中發現。大動脈彈性減退的患者心肌梗死和腦卒中發生和死亡的相對危險明顯增高，急性心肌梗死后存活研究(SAVE)和左心功能不全研究(SOLVD)也表明大動脈彈性減退與冠心病引起的病死率和總病死率顯著正相關［5～7］。所以，動脈僵硬度是心血管疾病的重要獨立危險因素［8］。
本研究結果表明，EH患者D值較血壓正常組明顯降低，β值較血壓正常組明顯升高，提示EH患者存在不同程度的主動脈順應性減退。EH患者的主動脈順應性減退可能與長期的后負荷增加使心室泵出的血于舒張期不能順利流向外周，主動脈始終處于高壓力狀態及主動脈彈性纖維的過度斷裂及膠原纖維的過度增生有關。既往的研究發明［9～12］，主動脈順應性減弱不但與高血壓有關，還與增齡、動脈粥樣硬化、糖尿病和心力衰竭有關，可見，引起主動脈順應性減退的原因是多方面的。
氨氯地平是一種常用長效鈣離子拮抗劑，屬二氫吡啶類，其降壓主要是通過擴張外周動靜脈而降低前后負荷主要是后負荷。由研究的結果來看，相對于選擇性的β1受體阻滯劑-美多心安，氨氯地平能有效的降低EH患者的血壓，并且長期治療能有效的改善主動脈根部順應性，表現為D值（主動脈根部擴張度）的升高和β值（主動脈根部僵硬度）降低。并且相對于美多心安，氨氯地平在改善主動脈根部僵硬度方面有更大的優勢，但兩者沒有統計學上的差異。分析原因，這可能與氨氯地平能有效的抑制鈣離子進入細胞內，降輕鈣超載因而改善主動脈的順應性有關，而β1受體阻滯劑沒有上述作用。兩者比較在改善EH患者主動脈根部順應性方面統計學差異，可能有幾個原因：①兩者對主動脈順應性的的改善同樣有效，并沒有本質區別；②樣本量太小，統計上不足于區別兩者的作用差別，有必要進一步增大樣本量證實。③氨氯地平作為一種二氫吡啶類鈣離子拮抗劑在治療過程中有可能增加患者心率而部分抵消了其改善主動脈順應性的作用。既往比較選擇性β1受體阻滯劑與ACEI的研究顯示［3］，β1受體阻滯劑和ACEI均能有效的改善主動脈根部順應性，但β1受體阻滯劑更有效，其作用可能得益于心率的降低。由本研究的結果看，美多心安能有效的降低心率（P<0.05），而氨氯地平對心率幾乎無影響,這可以部分解釋兩者相比較為什么沒有統計學差異。
BNP廣泛分布于腦、心、肺、腎臟、腎上腺等組織，以心臟含量最高。其生物學效應與其在全身臟器的分配比例有關。生理狀態下，心房、心室合成和分泌少量的BNP。因此，正常人循環血液中僅有低濃度的BNP。在病理狀態下，如心室負荷及室壁張力增加時，BNP主要由心室，特別是在左心室中大量合成。本研究的結果表明EH患者的血漿BNP水平相對于對照組明顯升高，與既往的研究結果一致［13］。相對于美多心安，氨氯地平能更有效的降低血漿的BNP水平，這可能與鈣離子拮抗劑能改善心肌的主動舒張功能有關，此處，美多心安由于其負性肌力作用而延長射血時間，不利于降低室壁張力也是美多心安不能更有效的降低BNP水平的原因之一。本研究進一步發現血漿BNP水平與D值呈顯著負相關（P<0.01）而與β值呈顯著正相關（P<0.01），表明血漿BNP水平可能間接反映主動脈的順應性的程度，并且隨著治療后，隨著主動脈順應性的改善，血漿BNP水平仍然與D值和β值存在相關關系，進一步說明血漿BNP水平的降低可能是反映主動脈順應性的改善。然而由于降壓藥物在降低血壓的過程中能有效的降低心臟的前后負何，也能影響心室負荷及室壁張力這些都會直接影響心室BNP的合成，因此血漿BNP濃度與主動脈順應性的關系有待于進一步的研究闡明。 參考文獻： ［1］ 黃石安，陳燦．原發性高血壓患者主動脈根部順應性對冠狀動脈血流儲備功能的影響［Ｊ］．中國循環雜志，2004，19（2）：103-106． ［2］ 黃石安，陳燦，陳建英，等．原發性高血壓患者大動脈順應性對腎功能的影響［Ｊ］．中國綜合臨床，2006，（4）： ［3］ J Soma, S Aakhus, K Dahl，et al. Total arterial compliance in ambulatory hypertension during selective β1-adrenergic receptor blockade and angiotensin-converting enzyme inhibition［J］． Cardiovasc Pharmacol,1999，33(2): 273-279． ［4］ Cuideline suhcommittee. 1999 world health organization international society of hypertension guidelines for the management of hypertension［J］． Hypertens, 1999,17:151-183． ［5］ O'Rourke MF,Mancia G. Arterial stiffness［J］． Hypertens,1999,17:1-4． ［6］ Gorkin L, Follick MJ, Gcltman E, et al.Quality life among patients post myocardial infarction at baseline in the Survival and Ventricular Enlargement(SAVE) trial［Ｊ］.Qual Life Res,1994,3:111-119． ［7］ Nauman D,Greenberg B.Studies of left Ventricular Dysfunction (SOLVD)［Ｊ］.Am Geriatr Cardiol,1993,2:28-36． ［8］ Arrett DK,Evans GW,Riley WA.Arterial stiffness:A new cardilvascular risk factor［Ｊ］.Am Epidemol,1994,140:682-699． ［9］ Gillessen T,Gillessen F,Sieberth H,et al.Age-related changes in the elastic properties of the aortic tree in normatensive patients :investigation by intravascular ultrasound［Ｊ］.Eur Med Res,1995,1:144-148． ［10］ Dart AM,Lacombe F,Yeoh JK,et al.Aortic distensibility in patients with isolated hypercholesterolaemia,coronary artery disease,or cardiac transplant［Ｊ］.Lancet,1991,338:270-273． ［11］ Salomaa V,Riley W,Kark JD,et al.Non-insulin-dependent diabetes mellitus and fasting glucose and insulin cincentrations are associated with arterial stiffness indexs.The ARIC Study.Atherosclerosis Risk in Communities Study［Ｊ］.Circulation,1995,91:1432-1443． ［12］ Kgan Z,Millard RW,Gabel M,et al.Effect of congestive Heart failure on in vivo canine aortic elastic properties［J］． Am Coll Cardiol,1999,33:267-272． ［13］ Kohno M, Horio T, Yokokawa K, et al. Brain natriuretic peptide as a cardiac hormone in essential hypertension［Ｊ］. Am Med,1992,92(1):29-34．
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