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有機納米材料在腫瘤光熱治療中的應用研究論文
在癌癥治療中，傳統的手術療法、放射療法和化學療法會傷害到體內正常的組織以及帶來一些其他的副作用。近年來，新的治療手段如利用近紅外光熱轉換的光熱治療(PTT)己經開始被研究應用于癌癥治療。光熱治療的基本原理是在激光照射條件下，利用光熱轉換產生的高熱量來破壞、消除癌細胞，其中，在癌細胞位點上較強的近紅外光學吸收以及高的光熱轉換效率是光熱治療能否成功實施的關鍵。相對于傳統的腫瘤治療方法，光熱治療表現出很多優勢，例如，精確性、可控性、高效性以及對正常組織的低副作用等。目前廣泛研究的光熱材料主要包括無機材料以及有機材料。無機材料主要集中在以金、銀、把為基礎的新型金屬納米顆粒以及以銅為基礎的半導體納米材料。以碳為基礎的石墨烯、碳管也是無機光熱材料的一大類。但是這些無機材料在作為光熱治療材料時也存在著不可忽略的問題，如金屬納米離子的生物代謝差、長期毒性以及碳納米材料誘發的毒性反應。鑒于這些原因，有機光熱試劑因其良好的生物相容性、光學穩定性、較高的光熱轉化效率脫穎而出成為新型光熱試劑。
1有機小分子聚集體
近年來，對把一些含有發色團并且在近紅外區域有較強的光吸收的有機小分子應用于腫瘤的光熱治療的研究引起了廣泛的關注。單純的有機小分子應用于光熱治療存在著一些不可避免的問題，如熱作用下其光學性質不穩定、易發生光漂白以及通過靜脈給藥之后藥物很快會被排出體外等。但是，研究人員發現當這些小分子與其他高分子以聚集體形式存在形成納米膠束或者囊泡時，可以有效地提高有機小分子的穩定性。
吲哚菁綠是美國食品和藥物管理局批準的可以用于臨床近紅外成像的有機小分子，同時它也是一種理想的光熱試劑。但是，它在一定濃度下會發生團聚從而使其水溶性較差，另外它會非特異性吸附在蛋白上，這些缺點限制了它在光熱治療中的應用。因此研究人員設計了一種采用非共價鍵形成的磷脂聚乙二醇-吲哚菁綠的納米膠束，這種納米膠束相比于單純的吲哚菁綠更容易滯留在腫瘤內，提高腫瘤部位光熱材料的富集量，從而使光熱治療的效果更加顯著。
本課題組成功合成了一種新型的基于聚乙二醇修飾的吲哚七甲川菁(IR825)染料的納米膠束，其在生理環境中具有很好的相容性，在近紅外區有較強的光學吸收并且其光學穩定性相對于吲哚菁綠有明顯的提高，細胞水平實驗表明其沒有明顯的毒性。通過尾靜脈注射后在腫瘤部位有明顯的富集，在較低的激光功率下可以將腫瘤完全消除，并且沒有出現腫瘤復發情況圈。
最近，本課題組研究發現，IR825溶于有機相進行透析后在水相中的紫外吸收峰會從825 nm紅移到915 nm處，形成一個較高且狹窄的吸收峰，這種現象被稱為J–聚集。我們充分利用這個性質成功合成了IR825與Fe304、納米復合物，這種納米復合物具有良好的生物相容性，實驗結果表明915nm激光相對于808nm以及980nm激光是更加合適的光熱治療激光。該納米復合物可通過小鼠尾靜脈注射后在一個相對較低的功率下將皮下腫瘤全部清除，并且對小鼠的正常組織沒有傷害。
另一類很有特點的有機光熱材料是Zheng等開發的一種由葉琳磷脂雙分子層自組裝形成的納米顆粒(Porphysome)。這種納米顆粒具有廣泛可調性吸光系數、結構依賴性的熒光自碎滅特性和獨特的光熱及光聲特性。研究人員利用該納米顆粒實現了對淋巴系統的感光成像，并生成了低背景的熒光圖像。此外，研究人員通過靜脈給藥的方式在小鼠中證實了該納米顆粒具有極好的酶生物降解性，且只有極其輕微的急性毒性。在進一步的全身給藥實驗中，該納米顆粒能在異種移植腫瘤模型小鼠中積聚，通過激光照射誘導小鼠發生了光熱性腫瘤清除。同時，他們的研究證明這一納米顆粒具有前所未有的安全特性，顯示了廣泛臨床應用的潛力。 基于有機小分子聚集體的有機光熱材料在光熱治療中的應用十分廣泛，其合成方法簡單，并且具有很好的生物相容性。雖然采用高分子包裹或者自組裝形成的納米聚集體具有很好的穩定性，但是在較高強度激光照射下或者在生物體內的穩定性還需要更進一步的研究與探討。
2有機共扼高分子
有機共扼高分子在生物醫學領域己經有了比較廣泛的研究。最近的研究表明，在近紅外有較強吸收的有機共扼高分子在光熱治療的應用中具有良好的穩定性和生物相容性。共扼高分子通常采用單體氧化聚合的方式獲得，這種合成方法獲得的共扼高分子一般呈現出疏水性，并且會在水溶液中形成聚集的納米顆粒從而影響到其在生物水平的應用。因此，這些共扼高分子要經過表面化學修飾使其在生理環境中具有良好的穩定性。
聚吡咯作為一種有機導電聚合物，由于其高導電率以及優良的穩定性，常被用于有機導電薄膜的制備。同時，聚吡咯在近紅外表現出較強的光學吸收并且具有良好的生物相容性，可實現在生物傳感器、藥物輸送以及神經再生中的應用。本課題組利用其優異的近紅外光學吸收，首次將微乳液法制得的聚吡咯納米顆粒應用于腫瘤的光熱治療。該研究中，由吡咯單體在穩定劑存在的情況下通過Fe3O4作引發劑引發單體聚合從而形成穩定的聚吡咯納米顆粒。其可通過瘤內注射的方式使得腫瘤在一個相對較低的激光功率下全部消除。鄭南峰等采用相同的聚吡咯合成方法，細胞水平以及活體水平再次證明聚吡咯具有良好的生物相容性，同時，他們成功實現尾靜脈注射的方式將聚吡咯應用于腫瘤的光熱治療中，并且證明了聚吡咯的光熱轉換效率可以高達44.7 %。戴志飛等采用水相分散聚合的方法成功合成了分散均勻的聚吡咯納米顆粒，該納米顆粒表現出優異的膠體穩定性以及光穩定性。他們還證明了這種聚吡咯納米顆粒的光熱轉換效率要高于金納米棒，細胞水平的實驗充分證明了該聚吡咯納米顆粒可有效地應用于光熱治療。
聚(3，4乙 烯 二 氧 噻 吩) (聚 苯 乙 烯 磺 酸( PEDOT /PSS)是常用于有機電子的導電聚合物，由于其在近紅外有較強的光學吸收，本課題組首次將其作為一種光熱材料應用于腫瘤的光熱治療中。通過層層自組裝的修飾方法先在帶負電的PEDOT/PSS表面修飾上帶正電的聚烯丙胺鹽酸鹽高分子以及帶正電的聚丙烯酸，最后用支鏈聚乙二醇修飾。通過表面化學修飾后的PEDOT/PSS在生理條件下具有良好的穩定性，通過小鼠的尾靜脈注射后在腫瘤部位有明顯的富集，通過光熱治療，在較低的激光功率作用下腫瘤被完全消除，并且沒有復發現象。
聚苯胺因其良好的生物相容性而廣泛應用于細胞增殖的研究中。聚苯胺通常是由質子化的苯胺鹽在過硫酸鉸作為氧化劑條件下合成的。通過納米微乳液法在疏水的聚苯胺表面修飾上聚乙二醇可賦予聚苯胺良好的水溶性。在近紅外光照射下，由聚苯胺產生的熱能可以阻斷合成DNA或者RNA所需要的細胞成分，從而切斷細胞的生長和增殖，最終導致細胞死亡。
與有機小分子聚集體相比較，有機共扼高分子經過合適的表面修飾后就可以表現出良好的光穩定性和較高的光熱轉化效率，并且合成成本相對較低，是一種具有良好應用前景的光熱試劑。
3成像指導下的光熱治療
為了提高治療效率，在光熱治療中引入成像手段具有重要的意義。在腫瘤的治療過程中，成像手段可以用來確定腫瘤的位置以及大小，確定光熱材料在腫瘤以及各個器官中的分布并且進行實時追蹤。目前常用的腫瘤成像手段包括光學成像、核磁共振成像、超聲成像、x光線//CT成像以及核素成像等。其中光學成像具有靈敏度相對較高、可實現多色成像的特點。光學成像中的熒光成像、拉曼成像、上轉換發光、光聲成像等都廣泛應用于腫瘤的檢測以及治療成像。核磁共振成像是臨床上較為常用的成像手段，常用的核磁成像造影劑有超順磁性氧化鐵納米顆粒(5·10 nm的Fe3O4、顆粒)以及含禮的T1造影劑。
吲哚菁綠是一種理想的近紅外成像試劑同時又可以作為光熱試劑。蔡林濤等采用磷脂深乙二醇與吲哚菁綠小分子通過非共價自組裝的化學方式合成了一種基于吲哚菁綠的穩定性良好的多功能納米探針。這種納米探針具有很好的光學成像功能，同時也可以作為一種高效的光熱試劑。
最近，本課題組將近紅外染料IR825接到人血清白蛋白(HSA)上合成了HAS-R825納米復合物，在600nm激光激發下這種納米復合物可以將IR825的熒光強度較單純的IR825提高100倍左右。此外，這種納米復合物在808nm左右有較強的光學吸收，但是其熒光量子產率較低從而保證在可以作為熒光成像試劑的同時不會影響到其作為光熱試劑的光熱效率。熒光成像數據表明，尾靜脈注射后，HAS-R825表現出較高的腫瘤富集效果，治療后，小鼠的腫瘤全部消除。
熒光成像是基礎生物學研究中應用最為廣泛的成像。但是在活體成像中，熒光成像的效率常常會受到較強的背景熒光的干擾造成診斷的精確度降低，因此在腫瘤診斷治療中將熒光成像與其他成像手段結合在一起將更加有效。戴志飛等將超順磁性氧化鐵納米顆粒與裝載了吲哚菁綠的聚集體結合在一起形成穩定的納米復合物，這種納米復合物可以同時用于熒光成像以及核磁共振成像。裝載在高分子聚集體中的吲哚菁綠也可以有效地作為一種光熱試劑用于多重成像指導的光熱治療。通過尾靜脈注射后，在腫瘤處成功實現了熒光成像以及核磁共振成像引導的光熱治療。
通常，在近紅外有較強光學吸收的物質常可以被用作光熱試劑，同時這些物質也可以用作光聲成像試劑。聚吡咯是一種具有良好生物相容性的共扼聚合物，它在近紅外較強的光學吸收使其成功地應用在腫瘤的光熱治療中，同時它也可以用作光聲成像試劑。本課題組將吡咯單體在含有超順磁性氧化鐵納米顆粒的水相中聚合，形成聚吡咯包裹Fe304、納米顆粒的核殼結構，再通過層層自組裝的方式修飾，最終得到穩定的納米復合物。這種納米復合物在生物體內成功實現了光聲成像和核磁共振成像共同引導的光熱治療。
4基于有機光熱材料的聯合治療
在臨床上常用的腫瘤治療手段包括手術切除、放療以及化療。單一的治療手段都會造成一定的副作用，并且治療效果有一定的局限性。光熱治療是一種新型的非侵入性的治療手段，但是在治療過程中需要較高的激光功率來產生足夠的熱能殺死腫瘤細胞，這也就會造成一定的正常組織的損傷。光動力治療是利用光敏分子在適當的光源照射下產生活性氧從而殺死周圍的腫瘤細胞。化療是通過適當的載體將化療藥物運輸到腫瘤部位從而達到治療腫瘤的作用。但是這三種治療手段都有一定的局限性，例如:光動力治療時需要在腫瘤部位有足夠的光敏分子，并且活性氧對于厭氧性腫瘤沒有殺傷力。化學療法存在的缺陷主要是化療藥物會在未到達腫瘤處開始釋放，或者到達腫瘤部位時釋放的化療藥物己經不足以殺死癌細胞，同時對正常細胞也會有一定的副作用。最近有研究表明，溫和的光熱升溫可以有效提高細胞對化療藥物或者光動力試劑的攝取，從而有效提高治療效果。聯合治療正是基于這個理論，將光熱治療與化療或者光動力治療結合，從而大幅度提高腫瘤的治療效果，同時降低對正常組織的傷害。
蔡林濤等采用一步超聲法將化療藥物阿霉素和光熱試劑吲哚菁綠在聚乳酸一經基乙酸共聚物以及聚乙二醇存在的條件下合成了具有化療和光熱治療聯合治療作用的穩定的納米顆粒，并在生物體內的腫瘤治療中取得顯著效果。
聯合治療的方法可以綜合各種治療手段的優勢從而達到最佳的治療效果，不同功能的材料復合形成的具有多功能性的納米復合物是未來光熱治療發展的重要方向。
此外，共扼高分子在腫瘤的聯合治療中也有著廣泛的應用。本課題組以Fe3O4、納米簇為基底，包裹上一層聚吡咯殼從而得到一種核殼結構的納米復合物，這種納米復合物進一步用聚乙二醇修飾后具有良好的穩定性。通過疏水作用力將具有化療作用的藥物阿霉素裝載到聚乙二醇修飾后的納米顆粒中。該納米顆粒中Fe3O4、納米簇在生理環境中可以被生物降解掉，同時它還具備磁靶向的功能。實驗結果表明，聚吡咯在激光的照射下可以產生熱量殺死一部分腫瘤細胞，與此同時，其產生的熱能還可以促進化療藥物在細胞內的釋放，從而有效提高化療的效果。這種光熱與化療的協同效應可在生物體的腫瘤治療中取得明顯的效果 PEDOT/PSS也是一種常用的共扼高分子有機光熱試劑。利用層層自組裝的方式修飾后的PEDOT/PSS可以作為藥物的載體。本課題組將PEDOT / PSS作為載體，成功裝載了非水溶性藥物如7 -2,基基喜樹堿(SN38)、芳香族化療藥物阿霉素，并且可以在達到一個較高的藥物裝載率的同時保證裝載后的納米顆粒在生理環境具有良好的穩定性。此外，這個載體也可以用來裝載光動力試劑二氫葉吩。細胞水平的實驗結果表明，由PEDOT/PSS在激光照射下產生的溫和的光熱效果可以有效地促進材料進入細胞，從而大幅度提高光動力治療的效果。
5結語
光熱治療在腫瘤治療中具有高效性、精準性的優點，并且對正常組織損害較小，因此近年來受到了廣泛的關注。光熱治療的關鍵是光熱試劑，有機光熱試劑及其納米復合物因其具有較好的光穩定性、生物相容性以及較高的光熱轉化率而成為新一代光熱試劑。將有機光熱材料與成像試劑結合可以實現成像引導的光熱治療，這樣的方式可以更加有效地判斷腫瘤的位置、大小，并且提高腫瘤的治療效果;另一方面，以這些有機光熱試劑作為化療藥物或者光敏分子的載體，將光熱治療與化療或者光動力治療結合在一起，可以更進一步提高腫瘤治療的效率，并且存在很大的發展空間。
盡管有機納米材料在腫瘤的光熱治療中己經取得了令人矚目的成績，但是存在的一些問題依然不能忽略。研究中的有機納米材料表面都經過了良好的化學修飾以保證其在生理環境下的穩定性，并且在生物體內以及細胞水平的結果雖然顯示其具有較低的毒性。但是這些有機納米材料是否具有長期毒性，其在生物體內的代謝以及降解行為依然有待進一步論證。要將這些基于納米材料的光熱治療技術最終推向臨床應用，則還需要來自化學、材料學、基礎醫學和臨床醫學等多個學科的科研工作者們未來的共同努力才有可能得以實現。
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